Studie von Einzeldosis-Cyclophosphamid + Pembrolizumab bei Patienten mit metastasiertem dreifach negativem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

1. Schriftliche Einverständniserklärung und HIPAA-Genehmigung zur Freigabe persönlicher Gesundheitsinformationen. HINWEIS: Die HIPAA-Genehmigung kann in die Einverständniserklärung aufgenommen oder separat eingeholt werden.
2. Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einwilligung.
3. Eine messbare Erkrankung gemäß RECIST 1.1 haben (Einzelheiten siehe Abschnitt 6.7).
4. ECOG-Leistungsstatus ≤ 1, wie im Protokoll ECOG-Leistungsstatus definiert.

5. Das Subjekt muss ein histologisch bestätigtes TNBC im Stadium IV (ER-, PR-, HER2-negativ) haben und mindestens 1 vorherige Linie der systemischen Therapie erhalten haben.

   • ER- und PR-negativ: definiert als < 1 % Färbung durch Immunhistochemie (IHC)
   • HER2-negative Erkrankung, definiert als IHC 0-1+ oder Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierungsverhältnis (FISH) < 2,0

6. Patienten mit stabilen Hirnmetastasen werden zugelassen, sofern die folgenden Kriterien erfüllt sind:

   • Die Bestrahlung des Gehirns wurde bereits mindestens 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung durchgeführt
   • Das Subjekt hat in den letzten 4 Wochen vor der Studie keine neuen oder fortschreitenden neurologischen Symptome UND neurologische Symptomstabilität
   • Der Proband hat vor der Versuchsbehandlung mindestens 7 Tage lang keine Kortikosteroide mehr erhalten
   • Das Subjekt hat keine karzinomatöse Meningitis
7. Demonstrieren Sie eine angemessene Organfunktion, wie in der folgenden Tabelle definiert; alle Screening-Labore müssen innerhalb von 72 h nach Beginn der Studienbehandlung eingeholt werden.
8. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 72 Stunden vor der Behandlung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben. HINWEIS: Frauen gelten als gebärfähig, es sei denn, sie sind chirurgisch steril, haben eine angeborene Erkrankung, die eine Geburt verhindert (sie haben sich mindestens 6 Wochen vor dem Screening einer Hysterektomie, bilateralen Tubenligatur/-okklusion, bilateralen Salpingektomie oder bilateralen Oophorektomie unterzogen) oder sie für mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate ohne alternative medizinische Ursache natürlicherweise postmenopausal sind. Bei Frauen unter 45 Jahren kann ein hoher follikelstimulierender Hormonspiegel im postmenopausalen Bereich verwendet werden, um einen postmenopausalen Zustand bei Frauen zu bestätigen, die keine hormonelle Kontrazeption oder Hormonersatztherapie anwenden. Ohne 12-monatige Amenorrhoe ist eine einzelne FSH-Messung unzureichend.
9. Weibliche Patientinnen im gebärfähigen Alter sollten bereit sein, eine angemessene Empfängnisverhütung wie in Abschnitt 5.2.8 beschrieben anzuwenden oder für den Verlauf der Studie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten.
10. Männliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, eine angemessene Verhütungsmethode wie in Abschnitt 5.2.8 beschrieben anzuwenden, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie.
11. Für die Einschreibung ist die Zustimmung zur Verwendung von Restmaterial aus Biopsien (Archivgewebe) und seriellen Blutentnahmen erforderlich; eine frische Biopsie (vor und nach der Dosis) des Tumorgewebes ist optional. HINWEIS: Patienten ohne ausreichendes Gewebe für Biokorrelate werden nicht ausgeschlossen oder müssen sich einer Wiederholungsbiopsie unterziehen.
12. Wie vom einschreibenden Arzt oder Protokollbeauftragten festgelegt, sollte der Proband in der Lage sein, die Studienverfahren für die gesamte Dauer der Studie zu verstehen und einzuhalten.
13. Hat eine LVEF innerhalb des normalen institutionellen Bereichs (oder ≥ 50 %) basierend auf ECHO oder MUGA.

Ausschlusskriterien:

1. Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert
2. Schwanger oder stillend (HINWEIS: Muttermilch kann nicht für die zukünftige Verwendung aufbewahrt werden, während die Mutter in der Studie behandelt wird).
3. Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktivem Bacillus Tuberculosis (TB)
4. Überempfindlichkeit gegen Pembrolizumab oder einen der sonstigen Bestandteile.
5. Hat eine bekannte zusätzliche bösartige Erkrankung, die aktiv und/oder fortschreitend ist und eine Behandlung erfordert; Ausnahmen sind Basalzell- oder Plattenepithelkarzinome, In-situ-Zervix- oder Blasenkrebs oder andere Krebsarten, bei denen das Subjekt seit mindestens fünf Jahren krankheitsfrei ist.

6. Hat innerhalb von 2 Wochen vor Erhalt der Studienmedikation eine vorherige Chemotherapie, zielgerichtete niedermolekulare Therapie oder Strahlentherapie erhalten oder sich von Nebenwirkungen aufgrund von a zuvor verabreichtes Mittel.

   • Wenn der Patient eine größere Operation hatte, muss er sich vor Beginn der Therapie angemessen von der Toxizität und den Komplikationen des Eingriffs erholt haben

7. Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut oder Plattenepithelkarzinome der Haut, die potenziell kurativ therapiert wurden, oder In-situ-Zervixkarzinome.
8. Hat innerhalb von 4 Wochen vor Studientag 1 eine monoklonale Antikörpertherapie erhalten oder sich von unerwünschten Ereignissen aufgrund von Wirkstoffen, die mehr als 4 Wochen zuvor verabreicht wurden, nicht erholt (dh ≤ Grad 1 zu Studienbeginn; schließt Alopezie und Neuropathie Grad 2 aus).
9. Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist, vor der ersten Dosis der Studienmedikation.
10. Verwendete ein Prüfgerät innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis.
11. Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
12. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung betrachtet.
13. Hat eine bekannte Vorgeschichte oder Anzeichen einer aktiven, nicht infektiösen Pneumonitis, die eine Behandlung mit Steroiden erfordert; hat eine Vorgeschichte oder Anzeichen einer aktiven interstitiellen Lungenerkrankung.
14. Hat eine vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Mittel erhalten.
15. Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Vorscreening oder Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
16. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers.
17. Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
18. Hat eine bekannte Vorgeschichte von Human Immunodeficiency Virus (HIV) (HIV 1/2 Antikörper).
19. Hat an einer früheren Studie teilgenommen und eine Pembrolizumab-Therapie erhalten
20. Hat eine bekannte aktive Hepatitis B (z. B. HBsAg-reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. HCV-RNA [qualitativ] wird nachgewiesen).

21. Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einen Lebendimpfstoff erhalten.

    • Saisonale Influenzaimpfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen inaktivierte Grippeimpfstoffe und erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. Flu-Mist®) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt

22. Cyclophosphamid ist ein Substrat für die Cytochrome 2B6, 2C9, 3A4 und 2C19. Die Patienten dürfen innerhalb von 1 Woche vor der Cyclophosphamid-Dosierung bis 72 Stunden nach der Cyclophosphamid-Dosierung kein Medikament erhalten haben, das ein mäßiger oder starker Inhibitor von 2B6, 2C9, 3A4 und 2C19 ist. Die Patienten dürfen innerhalb von 2 Wochen vor der Cyclophosphamid-Dosierung kein Medikament erhalten haben, das ein mäßiger oder starker Induktor von 3A4 ist.