Изучение однократной дозы циклофосфамида + пембролизумаба у пациентов с метастатическим тройным негативным раком молочной железы

Критерии включения:

1. Письменное информированное согласие и разрешение HIPAA на раскрытие личной медицинской информации. ПРИМЕЧАНИЕ. Разрешение HIPAA может быть включено в информированное согласие или получено отдельно.
2. Возраст ≥ 18 лет на момент согласия.
3. Наличие измеримого заболевания на основании RECIST 1.1 (подробности см. в разделе 6.7).
4. Состояние производительности ECOG ≤ 1, как определено в протоколе Состояние производительности ECOG.

5. Субъект должен иметь гистологически подтвержденную стадию IV ТНРМЖ (ER-, PR-, HER2-отрицательный) и получил по крайней мере 1 предшествующую линию системной терапии.

   • ER- и PR-отрицательный: определяется как < 1% окрашивания с помощью иммуногистохимии (ИГХ).
   • HER2-негативное заболевание, определяемое как IHC 0-1+ или отношение флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) < 2,0

6. Пациенты со стабильными метастазами в головной мозг будут допущены при соблюдении следующих критериев:

   • Облучение головного мозга проводилось как минимум за 4 недели до начала исследуемого лечения.
   • У субъекта нет новых или прогрессирующих неврологических симптомов И стабильность неврологических симптомов в течение последних 4 недель до исследования.
   • Субъект не принимал кортикостероиды как минимум за 7 дней до пробного лечения.
   • У субъекта нет карциноматозного менингита
7. Демонстрировать адекватную функцию органа, как определено в таблице ниже; все скрининговые лабораторные исследования должны быть получены в течение 72 часов после начала исследуемого лечения.
8. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 72 часов до лечения. ПРИМЕЧАНИЕ. Женщины считаются потенциально детородными, если они не стерильны хирургическим путем, не имеют врожденного приобретенного заболевания, препятствующего деторождению (перенесли гистерэктомию, двустороннюю перевязку/окклюзию маточных труб, двустороннюю сальпингэктомию или двустороннюю оофорэктомию по крайней мере за 6 недель до скрининга) или они находятся в естественной постменопаузе в течение не менее 12 месяцев подряд без альтернативной медицинской причины. У женщин моложе 45 лет высокий уровень фолликулостимулирующего гормона в постменопаузальном диапазоне может быть использован для подтверждения постменопаузального состояния у женщин, не использующих гормональные контрацептивы или заместительную гормональную терапию. При отсутствии аменореи в течение 12 месяцев однократного измерения ФСГ недостаточно.
9. Пациентки детородного возраста должны быть готовы использовать соответствующие противозачаточные средства, как указано в Разделе 5.2.8, или воздерживаться от гетеросексуальной активности в ходе исследования в течение 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.
10. Субъекты мужского пола детородного возраста должны дать согласие на использование адекватного метода контрацепции, как указано в Разделе 5.2.8, начиная с первой дозы исследуемой терапии и в течение 120 дней после последней дозы исследуемой терапии.
11. Для зачисления потребуется согласие на использование любого остаточного материала биопсии (архивной ткани) и серийных заборов крови; свежая биопсия (до и после введения дозы) опухолевой ткани необязательна. ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты без адекватной ткани для биокоррелятов не будут исключены или потребуются повторная биопсия.
12. По решению лечащего врача или лица, ответственного за протокол, субъект должен быть в состоянии понять и соблюдать процедуры исследования на протяжении всего исследования.
13. Имеет ФВ ЛЖ в пределах нормального институционального диапазона (или ≥ 50%) на основании данных ECHO или MUGA.

Критерий исключения:

1. Активная инфекция, требующая системной терапии
2. Беременные или кормящие грудью (ПРИМЕЧАНИЕ: грудное молоко нельзя хранить для использования в будущем, пока мать проходит лечение в рамках исследования).
3. Имеет известную историю активной бациллы туберкулеза (ТБ)
4. Повышенная чувствительность к пембролизумабу или любому из его вспомогательных веществ.
5. Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, активное и/или прогрессирующее, требующее лечения; исключения включают базально-клеточный или плоскоклеточный рак кожи, рак шейки матки или мочевого пузыря in situ или другой рак, от которого субъект не болел в течение по меньшей мере пяти лет.

6. Проходил предшествующую химиотерапию, таргетную низкомолекулярную терапию или лучевую терапию в течение 2 недель до получения исследуемого препарата или не выздоровел (т. ранее введенное средство.

   • Если субъект перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и осложнений после вмешательства до начала терапии.

7. Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения. Исключениями являются базально-клеточная карцинома кожи или плоскоклеточная карцинома кожи, которая подверглась потенциально излечивающей терапии, или рак шейки матки in situ.
8. Получал терапию моноклональными антителами в течение 4 недель до начала исследования или не выздоровел (т.е. ≤ степени 1 на исходном уровне; исключая алопецию и невропатию степени 2) от нежелательных явлений, вызванных агентом(ами), введенным(и) более чем за 4 недели до этого.
9. Лечение любым исследуемым препаратом в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче, до первой дозы исследуемого препарата.
10. Использовали исследуемое устройство в течение 4 недель после первой дозы лечения.
11. Имеет диагноз иммунодефицита или получает системную стероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы пробного лечения.
12. Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
13. Известный анамнез или любые признаки активного неинфекционного пневмонита, требующего лечения стероидами; имеет в анамнезе или какие-либо признаки активного интерстициального заболевания легких.
14. Получал предшествующую терапию анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD-L2 агентом.
15. Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с предварительного скрининга или визита для скрининга и до 120 дней после последней дозы пробного лечения.
16. имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать; по мнению лечащего следователя.
17. Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями судебного разбирательства.
18. Имеет известную историю вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2).
19. Участвовал в предыдущем исследовании и получал терапию пембролизумабом
20. Имеет известный активный гепатит B (например, реактивный HBsAg) или гепатит C (например, обнаружена РНК HCV [качественно]).

21. Получил живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы пробного лечения.

    • Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, являются инактивированными вакцинами против гриппа и разрешены; однако интраназальные вакцины против гриппа (например, Flu-Mist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются

22. Циклофосфамид является субстратом для цитохромов 2В6, 2С9, 3А4 и 2С19. Пациенты не должны были получать какой-либо препарат, который является умеренным или сильным ингибитором 2B6, 2C9, 3A4 и 2C19, в течение 1 недели до приема циклофосфамида и в течение 72 часов после приема циклофосфамида. Пациенты не должны получать какой-либо препарат, который является умеренным или сильным индуктором 3A4, в течение 2 недель до введения дозы циклофосфамида.