Studie van enkelvoudige dosis cyclofosfamide + pembrolizumab bij patiënten met gemetastaseerde triple-negatieve borstkanker

Inclusiecriteria:

1. Schriftelijke geïnformeerde toestemming en HIPAA-autorisatie voor het vrijgeven van persoonlijke gezondheidsinformatie. OPMERKING: HIPAA-autorisatie kan worden opgenomen in de geïnformeerde toestemming of afzonderlijk worden verkregen.
2. Leeftijd ≥ 18 jaar op het moment van toestemming.
3. Meetbare ziekte hebben op basis van RECIST 1.1 (zie rubriek 6.7 voor details).
4. ECOG-prestatiestatus ≤ 1 zoals gedefinieerd in het protocol ECOG-prestatiestatus.

5. Proefpersoon moet histologisch bevestigd stadium IV TNBC hebben (ER-, PR-, HER2-negatief) en ten minste 1 eerdere lijn van systemische therapie hebben gekregen.

   • ER- en PR-negatief: gedefinieerd als < 1% kleuring door immunohistochemie (IHC)
   • HER2-negatieve ziekte, gedefinieerd als IHC 0-1+ of fluorescentie in situ hybridisatie (FISH) ratio < 2,0

6. Patiënten met stabiele hersenmetastasen worden toegelaten mits aan de volgende criteria wordt voldaan:

   • Al minimaal 4 weken voor aanvang van de studiebehandeling werd hersenbestraling gegeven
   • De proefpersoon heeft geen nieuwe of progressieve neurologische symptomen EN neurologische symptoomstabiliteit gedurende de laatste 4 weken voorafgaand aan het onderzoek
   • De proefpersoon heeft gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de proefbehandeling geen corticosteroïden gebruikt
   • De proefpersoon heeft geen carcinomateuze meningitis
7. Demonstreer adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd in de onderstaande tabel; alle screeningslaboratoria moeten binnen 72 uur na aanvang van de onderzoeksbehandeling worden verkregen.
8. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 72 uur voorafgaand aan de behandeling een negatieve serumzwangerschapstest hebben. OPMERKING: Vrouwen worden geacht zwanger te kunnen worden, tenzij ze chirurgisch steriel zijn, een aangeboren verworven aandoening hebben waardoor kinderen niet kunnen worden geboren (een hysterectomie, bilaterale afbinding/occlusie van de eileiders, bilaterale salpingectomie of bilaterale ovariëctomie hebben ondergaan ten minste 6 weken voorafgaand aan de screening) of ze van nature postmenopauzaal zijn gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden zonder alternatieve medische oorzaak. Bij vrouwen jonger dan 45 jaar kan een hoog niveau van follikelstimulerend hormoon in het postmenopauzale bereik worden gebruikt om een ​​postmenopauzale toestand te bevestigen bij vrouwen die geen hormonale anticonceptie of hormonale substitutietherapie gebruiken. Bij afwezigheid van 12 maanden amenorroe is een enkele FSH-meting onvoldoende.
9. Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd dienen bereid te zijn om passende anticonceptie toe te passen zoals uiteengezet in Sectie 5.2.8, of zich te onthouden van heteroseksuele activiteit gedurende het onderzoek tot 120 dagen na de laatste dosis onderzoeksmedicatie.
10. Mannelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten akkoord gaan met het gebruik van een adequate anticonceptiemethode zoals uiteengezet in Sectie 5.2.8, te beginnen met de eerste dosis van de studietherapie tot 120 dagen na de laatste dosis van de studietherapie.
11. Toestemming voor het gebruik van enig restmateriaal van biopsie (archiefmateriaal) en seriële bloedafnames is vereist voor inschrijving; verse biopsie (voor en na dosis) van tumorweefsel is optioneel. OPMERKING: Patiënten zonder voldoende weefsel voor biocorrelaten worden niet uitgesloten of verplicht om een ​​herhaalde biopsie te ondergaan.
12. Zoals bepaald door de inschrijvende arts of de door het protocol aangewezen persoon, moet de proefpersoon gedurende de gehele duur van het onderzoek de onderzoeksprocedures kunnen begrijpen en naleven.
13. Heeft een LVEF binnen het normale institutionele bereik (of ≥ 50%) op basis van ECHO of MUGA.

Uitsluitingscriteria:

1. Actieve infectie die systemische therapie vereist
2. Zwanger of borstvoeding (LET OP: moedermelk kan niet worden bewaard voor toekomstig gebruik terwijl de moeder tijdens het onderzoek wordt behandeld).
3. Heeft een bekende voorgeschiedenis van actieve Bacillus Tuberculosis (tbc)
4. Overgevoeligheid voor pembrolizumab of een van de hulpstoffen.
5. Heeft een bekende bijkomende maligniteit die actief en/of progressief is en behandeling vereist; uitzonderingen zijn onder meer basaalcel- of plaveiselcelkanker, in situ baarmoederhals- of blaaskanker of andere kanker waarvoor de patiënt al ten minste vijf jaar ziektevrij is.

6. Heeft eerder chemotherapie, gerichte therapie met kleine moleculen of bestraling gehad binnen 2 weken voorafgaand aan ontvangst van onderzoeksmedicatie of die niet hersteld is (d.w.z. ≤ Graad 1 of bij baseline; sluit alopecia en Graad 2 neuropathie uit) van bijwerkingen als gevolg van een eerder toegediend middel.

   • Als proefpersonen een grote operatie hebben ondergaan, moeten ze voldoende zijn hersteld van de toxiciteit en complicaties van de ingreep voordat met de therapie wordt begonnen

7. Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist. Uitzonderingen zijn basaalcelcarcinoom van de huid of plaveiselcelcarcinoom van de huid dat een potentieel curatieve therapie heeft ondergaan of in situ baarmoederhalskanker.
8. Heeft monoklonale antilichaamtherapie gehad binnen 4 weken voorafgaand aan studiedag 1 of die niet is hersteld (dwz ≤ graad 1 bij aanvang; sluit alopecia en graad 2 neuropathie uit) van bijwerkingen als gevolg van middel(en) die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend.
9. Behandeling met een onderzoeksgeneesmiddel binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden, welke korter is, voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmedicatie.
10. Binnen 4 weken na de eerste behandelingsdosis een onderzoeksapparaat gebruikt.
11. Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt systemische therapie met steroïden of een andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling.
12. Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.
13. Heeft een voorgeschiedenis van, of enig bewijs van, actieve, niet-infectieuze pneumonitis die behandeling met steroïden vereist; een voorgeschiedenis heeft van, of enig bewijs heeft van, actieve interstitiële longziekte.
14. Is eerder behandeld met een anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD-L2-middel.
15. Zwanger is of borstvoeding geeft, of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van de proef, te beginnen met de pre-screening of het screeningsbezoek tot 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling.
16. Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of het is niet in het belang van de proefpersoon om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.
17. Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren.
18. Heeft een bekende voorgeschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (hiv 1/2 antilichamen).
19. Heeft deelgenomen aan een eerder onderzoek en heeft pembrolizumab-therapie gekregen
20. Heeft bekende actieve hepatitis B (bijv. HBsAg-reactief) of hepatitis C (bijv. HCV-RNA [kwalitatief] is gedetecteerd).

21. Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling een levend vaccin gekregen.

    • Seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen geïnactiveerde griepvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. Flu-Mist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan

22. Cyclofosfamide is een substraat voor cytochromen 2B6, 2C9, 3A4 en 2C19. Patiënten mogen geen geneesmiddel hebben gekregen dat een matige of sterke remmer is van 2B6, 2C9, 3A4 en 2C19 binnen 1 week voorafgaand aan de toediening van cyclofosfamide tot 72 uur na toediening van cyclofosfamide. Patiënten mogen binnen 2 weken voorafgaand aan de toediening van cyclofosfamide geen geneesmiddel hebben gekregen dat een matige of sterke inductor van 3A4 is.