Studie jednorázové dávky cyklofosfamidu + pembrolizumabu u pacientek s metastatickým triple negativním karcinomem prsu

Kritéria pro zařazení:

1. Písemný informovaný souhlas a autorizace HIPAA pro vydání osobních zdravotních informací. POZNÁMKA: Autorizace HIPAA může být součástí informovaného souhlasu nebo může být získána samostatně.
2. Věk ≥ 18 let v době udělení souhlasu.
3. Mít měřitelnou nemoc na základě RECIST 1.1 (podrobnosti viz bod 6.7).
4. ECOG Performance Status ≤ 1, jak je definováno v protokolu ECOG Performance Status.

5. Subjekt musí mít histologicky potvrzenou TNBC stadia IV (ER-, PR-, HER2-negativní) a podstoupil alespoň 1 předchozí linii systémové terapie.

   • ER- a PR-negativní: definováno jako < 1 % zabarvení imunohistochemicky (IHC)
   • HER2-negativní onemocnění, definované jako IHC 0-1+ nebo poměr fluorescenční in situ hybridizace (FISH) < 2,0

6. Pacienti se stabilními metastázami v mozku budou povoleni za předpokladu, že budou splněna následující kritéria:

   • Ozáření mozku již bylo poskytnuto alespoň 4 týdny před zahájením studijní léčby
   • Subjekt nemá žádné nové nebo progresivní neurologické symptomy A stabilitu neurologických symptomů za poslední 4 týdny před studií
   • Subjekt neužíval kortikosteroidy alespoň 7 dní před zkušební léčbou
   • Subjekt nemá karcinomatózní meningitidu
7. Prokázat adekvátní orgánovou funkci, jak je definována v tabulce níže; všechny screeningové laboratoře mají být získány do 72 hodin od zahájení studijní léčby.
8. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 72 hodin před léčbou. POZNÁMKA: Ženy jsou považovány za ženy v plodném věku, pokud nejsou chirurgicky sterilní, nemají vrozený získaný stav, který brání otěhotnění (prodělaly hysterektomii, bilaterální tubární ligaci/okluzi, bilaterální salpingektomii nebo bilaterální ooforektomii alespoň 6 týdnů před screeningem) nebo pokud jsou přirozeně postmenopauzální po dobu nejméně 12 po sobě jdoucích měsíců bez alternativní lékařské příčiny. U žen < 45 let může být vysoká hladina folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí použita k potvrzení postmenopauzálního stavu u žen, které neužívají hormonální antikoncepci nebo hormonální substituční terapii. Při absenci 12 měsíců amenorey je jedno měření FSH nedostatečné.
9. Pacientky ve fertilním věku by měly být ochotny používat vhodnou antikoncepci, jak je uvedeno v části 5.2.8, nebo se během studie zdržet heterosexuální aktivity po dobu 120 dnů po poslední dávce studovaného léku.
10. Muži ve fertilním věku musí souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce, jak je uvedeno v části 5.2.8, počínaje první dávkou studijní terapie po dobu 120 dnů po poslední dávce studijní terapie.
11. K zápisu bude vyžadován souhlas s použitím jakéhokoli reziduálního materiálu z biopsie (archivní tkáně) a sériových odběrů krve; čerstvá biopsie (před a po dávce) nádorové tkáně bude volitelná. POZNÁMKA: Pacienti bez adekvátní tkáně pro biokoreláty nebudou vyloučeni ani nebude vyžadována opakovaná biopsie.
12. Jak určí zapisující lékař nebo navržený protokol, subjekt by měl být schopen porozumět postupům studie a dodržovat je po celou dobu studie.
13. Má LVEF v normálním institucionálním rozsahu (nebo ≥ 50 %) na základě ECHO nebo MUGA.

Kritéria vyloučení:

1. Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu
2. Těhotné nebo kojící (POZNÁMKA: mateřské mléko nelze uchovávat pro budoucí použití, dokud je matka léčena ve studii).
3. Má známou anamnézu aktivní Bacillus tuberkulózy (TB)
4. Hypersenzitivita na pembrolizumab nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.
5. Má známou další malignitu, která je aktivní a/nebo progresivní vyžadující léčbu; výjimky zahrnují bazocelulární nebo spinocelulární rakovinu kůže, in situ rakovinu děložního čípku nebo močového měchýře nebo jinou rakovinu, pro kterou byl subjekt bez onemocnění po dobu alespoň pěti let.

6. měl předchozí chemoterapii, cílenou terapii malými molekulami nebo radioterapii během 2 týdnů před podáním studijního léku nebo se neuzdravil (tj. ≤ 1. stupně nebo na začátku studie; nezahrnuje alopecii a neuropatii 2. stupně) z nežádoucích příhod způsobených dříve podávané činidlo.

   • Pokud pacient podstoupil rozsáhlou operaci, musí se před zahájením léčby adekvátně zotavit z toxicity a komplikací z intervence

7. Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu. Výjimkou je bazocelulární karcinom kůže nebo spinocelulární karcinom kůže, který prošel potenciálně kurativní terapií nebo in situ karcinom děložního čípku.
8. Podstoupil léčbu monoklonálními protilátkami během 4 týdnů před 1. dnem studie nebo se nezotavil (tj. ≤ 1. stupeň na začátku; nezahrnuje alopecii a neuropatii 2. stupně) z nežádoucích příhod způsobených látkou (látkami) podanou více než 4 týdny dříve.
9. Léčba jakýmkoli hodnoceným lékem během 4 týdnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší, před první dávkou studovaného léku.
10. Použito zkušební zařízení do 4 týdnů od první dávky léčby.
11. Má diagnózu imunodeficience nebo dostává systémovou léčbu steroidy nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou zkušební léčby.
12. Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční léčba kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.
13. Má známou anamnézu nebo jakýkoli důkaz aktivní neinfekční pneumonitidy vyžadující léčbu steroidy; má v anamnéze nebo jakýkoli důkaz aktivní intersticiální plicní choroby.
14. Podstoupil předchozí léčbu přípravkem anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-PD-L2.
15. Je těhotná nebo kojí nebo očekává početí nebo zplodení dětí během plánovaného trvání studie, počínaje pre-screeningem nebo screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce léčby ve studii.
16. má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
17. Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
18. Má známou anamnézu viru lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky).
19. Účastnil se předchozí studie a byl léčen pembrolizumabem
20. Má známou aktivní hepatitidu B (např. HBsAg reaktivní) nebo hepatitidu C (např. je detekována HCV RNA [kvalitativní]).

21. Dostal živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou zkušební léčby.

    • Injekční vakcíny proti sezónní chřipce jsou obecně inaktivované vakcíny proti chřipce a jsou povoleny; intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu-Mist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny

22. Cyklofosfamid je substrátem pro cytochromy 2B6, 2C9, 3A4 a 2C19. Pacienti nesmějí během 1 týdne před podáním cyklofosfamidu do 72 hodin po podání cyklofosfamidu dostat žádný lék, který je středně silným nebo silným inhibitorem 2B6, 2C9, 3A4 a 2C19. Pacienti nesmějí během 2 týdnů před podáním cyklofosfamidu dostávat žádný lék, který je středně silným nebo silným induktorem 3A4.