Estudo de dose única de ciclofosfamida + pembrolizumabe em pacientes com câncer de mama metastático triplo negativo

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado por escrito e autorização HIPAA para divulgação de informações pessoais de saúde. NOTA: A autorização HIPAA pode ser incluída no consentimento informado ou obtida separadamente.
2. Idade ≥ 18 anos no momento do consentimento.
3. Ter doença mensurável com base em RECIST 1.1 (consulte a seção 6.7 para obter detalhes).
4. ECOG Performance Status ≤ 1 conforme definido no protocolo ECOG Performance Status.

5. O sujeito deve ter TNBC estágio IV confirmado histologicamente (ER-, PR-, HER2-negativo) e ter recebido pelo menos 1 linha anterior de terapia sistêmica.

   • ER- e PR-negativo: definido como <1% de coloração por imuno-histoquímica (IHC)
   • Doença HER2-negativa, definida como IHC 0-1+ ou proporção de hibridização in situ fluorescente (FISH) < 2,0

6. Pacientes com metástases cerebrais estáveis ​​serão permitidos desde que os seguintes critérios sejam atendidos:

   • A radiação cerebral já foi fornecida pelo menos 4 semanas antes do início do tratamento do estudo
   • O sujeito não apresenta sintomas neurológicos novos ou progressivos E estabilidade dos sintomas neurológicos nas últimas 4 semanas antes do estudo
   • O sujeito esteve sem corticosteróides por pelo menos 7 dias antes do tratamento experimental
   • O sujeito não tem meningite carcinomatosa
7. Demonstrar função de órgão adequada, conforme definido na tabela abaixo; todos os laboratórios de triagem devem ser obtidos dentro de 72 h após o início do tratamento do estudo.
8. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo até 72 horas antes do tratamento. NOTA: As mulheres são consideradas em potencial para engravidar, a menos que sejam cirurgicamente estéreis, tenham uma condição adquirida congênita que impeça a gravidez (se submeteram a uma histerectomia, laqueadura/oclusão bilateral das trompas, salpingectomia bilateral ou ooforectomia bilateral pelo menos 6 semanas antes da triagem) ou estão naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 12 meses consecutivos sem uma causa médica alternativa. Em mulheres < 45 anos de idade, um alto nível de hormônio folículo estimulante na faixa pós-menopausa pode ser usado para confirmar um estado pós-menopausa em mulheres que não usam contracepção hormonal ou terapia de reposição hormonal. Na ausência de 12 meses de amenorréia, uma única medição de FSH é insuficiente.
9. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostas a usar controle de natalidade apropriado, conforme descrito na Seção 5.2.8, ou abster-se de atividade heterossexual durante o estudo até 120 dias após a última dose da medicação do estudo.
10. Indivíduos do sexo masculino com potencial para engravidar devem concordar em usar um método contraceptivo adequado, conforme descrito na Seção 5.2.8, começando com a primeira dose da terapia do estudo até 120 dias após a última dose da terapia do estudo.
11. O consentimento para o uso de qualquer material residual da biópsia (tecido de arquivo) e coletas de sangue em série será necessário para inscrição; biópsia fresca (pré e pós-dose) de tecido tumoral será opcional. OBSERVAÇÃO: Pacientes sem tecido adequado para biocorrelatos não serão excluídos ou obrigados a repetir a biópsia.
12. Conforme determinado pelo médico responsável pela inscrição ou designado pelo protocolo, o sujeito deve ser capaz de entender e cumprir os procedimentos do estudo durante todo o período do estudo.
13. Tem FEVE dentro da faixa institucional normal (ou ≥ 50%) com base no ECO ou MUGA.

Critério de exclusão:

1. Infecção ativa que requer terapia sistêmica
2. Grávida ou lactante (NOTA: o leite materno não pode ser armazenado para uso futuro enquanto a mãe estiver sendo tratada no estudo).
3. Tem um histórico conhecido de Bacillus Tuberculosis (TB) ativo
4. Hipersensibilidade ao pembrolizumabe ou a qualquer um de seus excipientes.
5. Tem uma malignidade adicional conhecida que é ativa e/ou progressiva requerendo tratamento; as exceções incluem câncer de pele de células basais ou escamosas, câncer in situ cervical ou de bexiga ou outro câncer para o qual o sujeito está livre de doença há pelo menos cinco anos.

6. Teve quimioterapia anterior, terapia de moléculas pequenas direcionadas ou radioterapia dentro de 2 semanas antes do recebimento da medicação do estudo ou que não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base; exclui alopecia e neuropatia de Grau 2) de eventos adversos devido a um agente previamente administrado.

   • Se o sujeito passou por uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e das complicações da intervenção antes de iniciar a terapia

7. Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo. As exceções incluem carcinoma basocelular da pele ou carcinoma espinocelular da pele submetido a terapia potencialmente curativa ou câncer cervical in situ.
8. Teve terapia com anticorpo monoclonal dentro de 4 semanas antes do dia 1 do estudo ou que não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 na linha de base; exclui alopecia e neuropatia de Grau 2) de eventos adversos devido ao(s) agente(s) administrado(s) mais de 4 semanas antes.
9. Tratamento com qualquer medicamento experimental dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas, o que for mais curto, antes da primeira dose da medicação em estudo.
10. Usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose de tratamento.
11. Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia com esteroides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento experimental.
12. Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
13. Tem história conhecida ou qualquer evidência de pneumonite não infecciosa ativa que requer tratamento com esteroides; tem história ou qualquer evidência de doença pulmonar intersticial ativa.
14. Recebeu terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2.
15. Está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a pré-triagem ou visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo.
16. Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
17. Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
18. Tem um histórico conhecido de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2).
19. Participou de um estudo anterior e recebeu terapia com pembrolizumabe
20. Tem Hepatite B ativa conhecida (por exemplo, HBsAg reativo) ou Hepatite C (por exemplo, HCV RNA [qualitativo] é detectado).

21. Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do tratamento experimental.

    • Vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas contra influenza inativadas e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, Flu-Mist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas

22. A ciclofosfamida é um substrato para os citocromos 2B6, 2C9, 3A4 e 2C19. Os pacientes não devem ter recebido nenhum medicamento que seja um inibidor moderado ou forte de 2B6, 2C9, 3A4 e 2C19 dentro de 1 semana antes de receber a dosagem de ciclofosfamida até 72 horas após a dosagem de ciclofosfamida. Os pacientes não devem ter recebido nenhuma droga que seja um indutor moderado ou forte de 3A4 dentro de 2 semanas antes da dosagem de ciclofosfamida.