Badanie pojedynczej dawki cyklofosfamidu + pembrolizumabu u pacjentów z potrójnie ujemnym rakiem piersi z przerzutami

Kryteria przyjęcia:

1. Pisemna świadoma zgoda i zezwolenie HIPAA na ujawnienie informacji o stanie zdrowia. UWAGA: Autoryzacja HIPAA może być zawarta w świadomej zgodzie lub uzyskana oddzielnie.
2. Wiek ≥ 18 lat w momencie wyrażenia zgody.
3. Mieć mierzalną chorobę w oparciu o RECIST 1.1 (szczegóły w części 6.7).
4. Stan sprawności ECOG ≤ 1, jak zdefiniowano w protokole Stan sprawności ECOG.

5. Pacjent musi mieć potwierdzone histologicznie TNBC w IV stopniu zaawansowania (ER-, PR-, HER2-ujemne) i otrzymać wcześniej co najmniej 1 linię leczenia systemowego.

   • ER- i PR-ujemne: zdefiniowane jako < 1% barwienia metodą immunohistochemiczną (IHC)
   • Choroba HER2-ujemna, zdefiniowana jako IHC 0-1+ lub współczynnik fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH) < 2,0

6. Pacjenci ze stabilnymi przerzutami do mózgu zostaną dopuszczeni pod warunkiem spełnienia następujących kryteriów:

   • Promieniowanie mózgu zostało już zastosowane co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem badanego leczenia
   • Pacjent nie ma żadnych nowych lub postępujących objawów neurologicznych ORAZ stabilność objawów neurologicznych przez ostatnie 4 tygodnie przed badaniem
   • Osobnik nie przyjmował kortykosteroidów przez co najmniej 7 dni przed próbnym leczeniem
   • Podmiot nie ma raka opon mózgowo-rdzeniowych
7. Wykazać odpowiednią funkcję narządów, jak określono w poniższej tabeli; wszystkie laboratoria przesiewowe należy uzyskać w ciągu 72 godzin od rozpoczęcia badanego leczenia.
8. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem leczenia. UWAGA: Kobiety są uważane za zdolne do zajścia w ciążę, chyba że są chirurgicznie bezpłodne, mają wrodzoną wadę nabytą uniemożliwiającą zajście w ciążę (przeszły histerektomię, obustronne podwiązanie/zamknięcie jajowodów, obustronną salpingektomię lub obustronne wycięcie jajników co najmniej 6 tygodni przed badaniem przesiewowym) lub są naturalnie po menopauzie przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy bez alternatywnej przyczyny medycznej. U kobiet w wieku < 45 lat wysoki poziom hormonu folikulotropowego w okresie pomenopauzalnym może służyć do potwierdzenia stanu pomenopauzalnego u kobiet niestosujących hormonalnej antykoncepcji ani hormonalnej terapii zastępczej. W przypadku braku miesiączki przez 12 miesięcy pojedynczy pomiar FSH jest niewystarczający.
9. Pacjentki w wieku rozrodczym powinny być chętne do stosowania odpowiedniej antykoncepcji, jak opisano w części 5.2.8, lub do powstrzymania się od aktywności heteroseksualnej w trakcie trwania badania przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
10. Mężczyźni w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji, jak opisano w części 5.2.8, począwszy od pierwszej dawki badanej terapii do 120 dni po ostatniej dawce badanej terapii.
11. Do rejestracji wymagana będzie zgoda na wykorzystanie jakichkolwiek pozostałości materiału z biopsji (tkanka archiwalna) i seryjnych pobrań krwi; świeża biopsja (przed i po dawce) tkanki nowotworowej będzie opcjonalna. UWAGA: Pacjenci bez odpowiedniej tkanki do biologicznych korelatów nie będą wykluczani ani wymagani od powtórnej biopsji.
12. Zgodnie z ustaleniami lekarza rejestrującego lub osoby wyznaczonej do protokołu, pacjent powinien być w stanie zrozumieć i przestrzegać procedur badania przez cały czas trwania badania.
13. Ma LVEF w normalnym zakresie instytucjonalnym (lub ≥ 50%) na podstawie ECHO lub MUGA.

Kryteria wyłączenia:

1. Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego
2. Ciąża lub karmienie piersią (UWAGA: mleko matki nie może być przechowywane do wykorzystania w przyszłości, gdy matka jest leczona podczas badania).
3. Ma znaną historię aktywnego Bacillus tuberculosis (TB)
4. Nadwrażliwość na pembrolizumab lub którąkolwiek substancję pomocniczą.
5. Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który jest aktywny i/lub postępujący i wymaga leczenia; wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, raka szyjki macicy lub pęcherza moczowego in situ lub innego raka, na który osobnik nie chorował przez co najmniej pięć lat.

6. Przeszedł wcześniej chemioterapię, celowaną terapię małocząsteczkową lub radioterapię w ciągu 2 tygodni przed otrzymaniem badanego leku lub który nie wyzdrowiał (tj. stopień ≤ 1 lub na początku badania; wyklucza łysienie i neuropatię stopnia 2) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniej podany środek.

   • Jeśli podmiot przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyzdrowieć po toksyczności i powikłaniach związanych z interwencją przed rozpoczęciem terapii

7. Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia. Wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry lub raka kolczystokomórkowego skóry, który przeszedł potencjalnie leczniczą terapię lub raka szyjki macicy in situ.
8. Był leczony przeciwciałami monoklonalnymi w ciągu 4 tygodni przed dniem 1 badania lub który nie wyzdrowiał (tj. stopień ≤ 1 na początku badania; wyklucza łysienie i neuropatię stopnia 2) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych przez środek (środki) podany ponad 4 tygodnie wcześniej.
9. Leczenie jakimkolwiek badanym lekiem w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
10. Zastosowano eksperymentalne urządzenie w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki leku.
11. Ma rozpoznanie niedoboru odporności lub otrzymuje ogólnoustrojową terapię sterydową lub jakąkolwiek inną formę terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego.
12. Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.
13. Znana jest historia lub jakiekolwiek dowody aktywnego, niezakaźnego zapalenia płuc wymagającego leczenia sterydami; ma historię lub jakiekolwiek dowody na aktywną śródmiąższową chorobę płuc.
14. Otrzymał wcześniej terapię środkiem anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD-L2.
15. Jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wstępnej wizyty przesiewowej lub wizyty przesiewowej przez 120 dni po ostatniej dawce badanego leku.
16. Ma historię lub aktualne dowody na jakiekolwiek schorzenie, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie.
17. Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
18. Ma znaną historię ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (przeciwciała HIV 1/2).
19. Uczestniczył w poprzednim badaniu i otrzymał leczenie pembrolizumabem
20. Stwierdzono aktywne zapalenie wątroby typu B (np. HBsAg reagujące) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (np. wykryto HCV RNA [jakościowo]).

21. Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego.

    • Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół inaktywowanymi szczepionkami przeciw grypie i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. Flu-Mist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone

22. Cyklofosfamid jest substratem dla cytochromów 2B6, 2C9, 3A4 i 2C19. Pacjenci nie mogą otrzymywać żadnego leku będącego umiarkowanym lub silnym inhibitorem 2B6, 2C9, 3A4 i 2C19 w ciągu 1 tygodnia przed podaniem cyklofosfamidu przez 72 godziny po podaniu cyklofosfamidu. Pacjenci nie mogli otrzymywać żadnego leku będącego umiarkowanym lub silnym induktorem 3A4 w ciągu 2 tygodni przed podaniem cyklofosfamidu.