T1DM-immunterapi ved hjælp af polyklonale tregs + IL-2 (TILT)
15. oktober 2021 opdateret af: Jeffrey Bluestone
Et fase 1-forsøg med CD4+CD127lo/-CD25+ polyklonal treg-adoptiv immunterapi med interleukin-2 til behandling af type 1-diabetes
Formålet med denne undersøgelse er at vurdere sikkerheden af Tregs + IL-2 og overlevelse af Tregs hos patienter med nyligt opstået T1DM, som modtager infusioner af autologe Tregs + IL-2.
Studieoversigt
Status
Afsluttet
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
Forskerne antager, at ex vivo ekspanderede humane autologe CD4+CD127lo/-CD25+ polyklonale regulatoriske T-celler (Polyclonal Tregs) plus Interleukin-2 (IL-2) administreret til patienter med Type 1 Diabetes Mellitus (T1DM) vil være sikre og biologisk aktive. Et fase I-forsøg med denne cellulære terapi plus IL-2 vil vise vejen for fase II-forsøg, der tester for effektivitet baseret på konservering af C-peptid, reduceret eksogent insulinbehov og forbedret glykæmisk kontrol.
Dette er et fase I sikkerheds-/doseringsstudie af polyklonale tregs + IL-2 hos patienter med T1DM.
Tregs vil blive udvidet ved hjælp af en etableret protokol, der anvender anti-CD3/anti-CD28-perler plus IL-2. Studiet vil involvere 2 doseringskohorter på hver 6-8 T1DM-patienter. Det primære formål med denne undersøgelse er at vurdere sikkerheden af Tregs + IL-2 og overlevelse af Tregs hos patienter med nyligt opstået T1DM, som modtager infusioner af autologe Tregs + IL-2. Undersøgelsen vil også vurdere potentielle virkninger af Tregs på beta-cellefunktionen og det autoimmune respons.
Forsøgspersoner vil modtage polyklonale tregs i doser på 3 eller 20x10^6 celler/kg. Dosis af Tregs er valgt ud fra en kombination af overvejelser om produktionskapacitet, en forudsagt effektiv dosis og de tilgængelige sikkerhedsdata for Treg-produktet, der i øjeblikket er i kliniske forsøg. IL-2-dosis vil være 1 x10^6 IE subkutant, givet dagligt i 5 på hinanden følgende dage ved afslutningen af celleinfusionen og igen efter 1 måned. Denne dosis er baseret på nyere undersøgelser fra Klatzmann et al. i T1DM, hvor dosis viste sig at være effektiv i en selektiv Treg-ekspansion, veltolereret og uden et akut fald i beta-cellefunktion (Rosenenzwajg et al., 2015).
Undersøgelsestype
Interventionel
Tilmelding (Faktiske)
16
Fase
- Fase 1
Kontakter og lokationer
Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.
Studiesteder
-
-
California
-
San Francisco, California, Forenede Stater, 94143
- University of California, San Francisco Medical Center
-
-
Connecticut
-
New Haven, Connecticut, Forenede Stater, 06519
- Yale University
-
-
Deltagelseskriterier
Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
18 år til 45 år (Voksen)
Tager imod sunde frivillige
Ingen
Køn, der er berettiget til at studere
Alle
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Diagnose af T1DM inden for >3 og <24 måneder efter dag 0 i henhold til American Diabetes Associations standardkriterier.
- 18 til 45 år på dagen for screeningsbesøget.
- Positiv for mindst ét ø-celle-autoantistof (glutamatdecarboxylase; insulin, hvis det opnås inden for 10 dage efter påbegyndelsen af insulinbehandlingen; ICA 512-antistof; og/eller ZnT8).
- Topstimuleret C-peptidniveau >0,2 pmol/ml (0,6 ng/ml) efter en MMTT.
- Vægt på >= 40 kg og <=90,7 kg
- Tilstrækkelig venøs adgang til at understøtte en blodprøve på 5 ml/kg op til maksimalt 400 ml fuldblod og senere infusion af forsøgsbehandling
Ekskluderingskriterier:
- Hæmoglobin <10,0 g/dL; leukocytter <3.000/μL; neutrofiler <1.500/μL; lymfocytter <800μL; blodplader <100.000/μL
- Ethvert tegn på signifikant kronisk aktiv infektion (f.eks. hepatitis, tuberkulose, EBV eller CMV) eller screening laboratoriebeviser i overensstemmelse med en signifikant kronisk aktiv infektion (såsom positiv for HIV, PPD eller HBsAg).
- Forventet løbende brug af andre diabetesmedicin end insulin, der påvirker glukosehomeostase, såsom metformin, sulfonylurinstoffer, thiazolidindioner, glukagonlignende peptid 1 (GLP-1) mimetika, dipeptidylpeptidase IV (DPP-IV) hæmmere, SGLT2 hæmmere eller amylin.
- Kronisk brug af systemiske glukokortikoider eller andre immunsuppressive midler eller biologiske immunmodulatorer inden for 6 måneder før studiestart. Specifikt vil forsøgspersoner, der har modtaget over 7 dages behandling med 7,5 mg prednison (eller tilsvarende) inden for 6 måneder før studiestart, blive udelukket.
- Anamnese med malignitet (inklusive planocellulært karcinom i huden eller livmoderhalsen) undtagen tilstrækkeligt behandlet basalcellekarcinom
- Gravide eller ammende kvinder, eller enhver kvinde, der ikke er villig til at bruge en pålidelig og effektiv præventionsform i 1 år efter Treg +/- IL-2 dosering, og enhver mand, der ikke er villig til at bruge en pålidelig og effektiv præventionsform i 3 måneder efter Treg +/- IL-2 dosering
- Enhver tilstand, der efter investigatorens mening kan kompromittere undersøgelsesdeltagelsen eller kan forvirre fortolkningen af undersøgelsesresultaterne.
- Patienter, som ikke er villige til at gå med til ikke at deltage i et andet klinisk forsøg, hvilket efter investigatorens opfattelse kan forvirre resultaterne af denne undersøgelse, i mindst 1 år efter Treg-infusion.
Studieplan
Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: PolyTregs+IL-2
Patienter med type 1 diabetes mellitus vil modtage ex vivo udvidede humane autologe polyklonale regulatoriske T-celler plus IL-2
|
PolyTregs vil blive infunderet i patienten i en enkelt infusion.
Den første kohorte vil modtage 3 x10^6 celler.
Den anden kohorte vil modtage 20x10^6 celler.
Efter dag 0-infusion af polyklonale Tregs vil forsøgspersoner modtage to 5-dages forløb med IL-2 (1 x 106 IE dagligt), det første på dag 3-7 og det andet på dag 38-42.
Administration af den anden kur med IL-2 kan forsinkes eller tilbageholdes afhængigt af tærskelkriterier for Treg-frekvenser i perifert blod og MMTT-stimulerede C-peptidniveauer bestemt på dag 28.
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Uønskede hændelser
Tidsramme: op til 3 år
|
Bivirkninger af særlig interesse: herunder infektioner, maligniteter, sikkerhed ved Treg-infusioner og lokale og systemiske reaktioner på IL-2.
|
op til 3 år
|
|
Overlevelse af Tregs
Tidsramme: op til 3 år
|
Sammenligning af overlevelsen af graderede doser af Tregs og IL-2.
Beregning af halveringstiden for infunderede deuterium-mærkede Tregs i perifer cirkulation vil blive brugt til at vurdere overlevelsen af Tregs.
|
op til 3 år
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
C-peptidrespons
Tidsramme: op til 3 år
|
Ændring i beta-cellefunktion over tid, som vurderet ved ændring i C-peptidareal under kurve som svar på seriel blandet måltid tolerancetest.
Analyse vil omfatte en sammenligning med de seneste tilgængelige data fra TrialNet placebo-behandlede forsøgspersoner.
|
op til 3 år
|
|
Insulin brug
Tidsramme: op til 3 år
|
Insulinforbrug i enheder pr. kg kropsvægt pr. dag
|
op til 3 år
|
|
HbA1c niveauer
Tidsramme: op til 3 år
|
op til 3 år
|
|
|
Alvorlige hypoglykæmiske hændelser
Tidsramme: op til 3 år
|
Alvorlige hypoglykæmiske hændelser som defineret af manglende evne til selv at behandle og/eller behovet for glukagoninjektion
|
op til 3 år
|
|
Andel af forsøgspersoner, der opnår mindst 13 ugers reduktion af insulindosis til < 0,5 enheder/kg i hver behandlingsarm
Tidsramme: op til 3 år
|
op til 3 år
|
|
|
Analyse af virkningerne af IL-2 på Treg kinetik og fænotype
Tidsramme: op til 3 år
|
op til 3 år
|
|
|
Niveauer af umethyleret insulin-DNA (assay af beta-celledød)
Tidsramme: op til 3 år
|
op til 3 år
|
|
|
Analyse af autoantistoffer, optælling og fænotyper ø-antigen tetramer+ CD8, intracellulær cytokinfarvning af T-celler, serumproteomik, cytokiner og Treg-fænotyping og funktionelle assays
Tidsramme: op til 3 år
|
op til 3 år
|
|
|
Analyse af generel immunrespons vurderet af f.eks. virale tetramer+ CD8-celler og virkninger af Treg-infusioner på perifere blodceller målt ved flowcytometri inklusive T-celleundergrupper, B-celler og andre medfødte celleundergrupper
Tidsramme: op til 3 år
|
op til 3 år
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.
Sponsor
Samarbejdspartnere
Publikationer og nyttige links
Den person, der er ansvarlig for at indtaste oplysninger om undersøgelsen, leverer frivilligt disse publikationer. Disse kan handle om alt relateret til undersøgelsen.
Generelle publikationer
- Chatenoud L, Bluestone JA. CD3-specific antibodies: a portal to the treatment of autoimmunity. Nat Rev Immunol. 2007 Aug;7(8):622-32. doi: 10.1038/nri2134. Epub 2007 Jul 20.
- Ahmadzadeh M, Rosenberg SA. IL-2 administration increases CD4+ CD25(hi) Foxp3+ regulatory T cells in cancer patients. Blood. 2006 Mar 15;107(6):2409-14. doi: 10.1182/blood-2005-06-2399. Epub 2005 Nov 22.
- Ash S, Yarkoni S, Askenasy N. Lymphopenia is detrimental to therapeutic approaches to type 1 diabetes using regulatory T cells. Immunol Res. 2014 Jan;58(1):101-5. doi: 10.1007/s12026-013-8476-x.
- Atkins MB. Interleukin-2: clinical applications. Semin Oncol. 2002 Jun;29(3 Suppl 7):12-7. doi: 10.1053/sonc.2002.33077.
- Bailey-Bucktrout SL, Martinez-Llordella M, Zhou X, Anthony B, Rosenthal W, Luche H, Fehling HJ, Bluestone JA. Self-antigen-driven activation induces instability of regulatory T cells during an inflammatory autoimmune response. Immunity. 2013 Nov 14;39(5):949-62. doi: 10.1016/j.immuni.2013.10.016.
- Bayer AL, Pugliese A, Malek TR. The IL-2/IL-2R system: from basic science to therapeutic applications to enhance immune regulation. Immunol Res. 2013 Dec;57(1-3):197-209. doi: 10.1007/s12026-013-8452-5.
- Bluestone JA. Regulatory T-cell therapy: is it ready for the clinic? Nat Rev Immunol. 2005 Apr;5(4):343-9. doi: 10.1038/nri1574.
- Buckner JH. Mechanisms of impaired regulation by CD4(+)CD25(+)FOXP3(+) regulatory T cells in human autoimmune diseases. Nat Rev Immunol. 2010 Dec;10(12):849-59. doi: 10.1038/nri2889.
- Castela E, Le Duff F, Butori C, Ticchioni M, Hofman P, Bahadoran P, Lacour JP, Passeron T. Effects of low-dose recombinant interleukin 2 to promote T-regulatory cells in alopecia areata. JAMA Dermatol. 2014 Jul;150(7):748-51. doi: 10.1001/jamadermatol.2014.504.
- Churlaud G, Jimenez V, Ruberte J, Amadoudji Zin M, Fourcade G, Gottrand G, Casana E, Lambrecht B, Bellier B, Piaggio E, Bosch F, Klatzmann D. Sustained stimulation and expansion of Tregs by IL2 control autoimmunity without impairing immune responses to infection, vaccination and cancer. Clin Immunol. 2014 Apr;151(2):114-26. doi: 10.1016/j.clim.2014.02.003. Epub 2014 Feb 19.
- Couri CE, Oliveira MC, Stracieri AB, Moraes DA, Pieroni F, Barros GM, Madeira MI, Malmegrim KC, Foss-Freitas MC, Simoes BP, Martinez EZ, Foss MC, Burt RK, Voltarelli JC. C-peptide levels and insulin independence following autologous nonmyeloablative hematopoietic stem cell transplantation in newly diagnosed type 1 diabetes mellitus. JAMA. 2009 Apr 15;301(15):1573-9. doi: 10.1001/jama.2009.470.
- Diaz-de-Durana Y, Lau J, Knee D, Filippi C, Londei M, McNamara P, Nasoff M, DiDonato M, Glynne R, Herman AE. IL-2 immunotherapy reveals potential for innate beta cell regeneration in the non-obese diabetic mouse model of autoimmune diabetes. PLoS One. 2013 Oct 24;8(10):e78483. doi: 10.1371/journal.pone.0078483. eCollection 2013.
- Dirice E, Kahraman S, Jiang W, El Ouaamari A, De Jesus DF, Teo AK, Hu J, Kawamori D, Gaglia JL, Mathis D, Kulkarni RN. Soluble factors secreted by T cells promote beta-cell proliferation. Diabetes. 2014 Jan;63(1):188-202. doi: 10.2337/db13-0204. Epub 2013 Oct 2.
- Garg G, Tyler JR, Yang JH, Cutler AJ, Downes K, Pekalski M, Bell GL, Nutland S, Peakman M, Todd JA, Wicker LS, Tree TI. Type 1 diabetes-associated IL2RA variation lowers IL-2 signaling and contributes to diminished CD4+CD25+ regulatory T cell function. J Immunol. 2012 May 1;188(9):4644-53. doi: 10.4049/jimmunol.1100272. Epub 2012 Mar 28.
- Grinberg-Bleyer Y, Baeyens A, You S, Elhage R, Fourcade G, Gregoire S, Cagnard N, Carpentier W, Tang Q, Bluestone J, Chatenoud L, Klatzmann D, Salomon BL, Piaggio E. IL-2 reverses established type 1 diabetes in NOD mice by a local effect on pancreatic regulatory T cells. J Exp Med. 2010 Aug 30;207(9):1871-8. doi: 10.1084/jem.20100209. Epub 2010 Aug 2.
- Hartemann A, Bensimon G, Payan CA, Jacqueminet S, Bourron O, Nicolas N, Fonfrede M, Rosenzwajg M, Bernard C, Klatzmann D. Low-dose interleukin 2 in patients with type 1 diabetes: a phase 1/2 randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2013 Dec;1(4):295-305. doi: 10.1016/S2213-8587(13)70113-X. Epub 2013 Oct 8.
- Johnson MC, Garland AL, Nicolson SC, Li C, Samulski RJ, Wang B, Tisch R. beta-cell-specific IL-2 therapy increases islet Foxp3+Treg and suppresses type 1 diabetes in NOD mice. Diabetes. 2013 Nov;62(11):3775-84. doi: 10.2337/db13-0669. Epub 2013 Jul 24.
- Liu R, Zhou Q, La Cava A, Campagnolo DI, Van Kaer L, Shi FD. Expansion of regulatory T cells via IL-2/anti-IL-2 mAb complexes suppresses experimental myasthenia. Eur J Immunol. 2010 Jun;40(6):1577-89. doi: 10.1002/eji.200939792.
- Macallan DC, Asquith B, Zhang Y, de Lara C, Ghattas H, Defoiche J, Beverley PC. Measurement of proliferation and disappearance of rapid turnover cell populations in human studies using deuterium-labeled glucose. Nat Protoc. 2009;4(9):1313-27. doi: 10.1038/nprot.2009.117. Epub 2009 Aug 20.
- Malek TR, Pugliese A. Low-dose IL-2 as a therapeutic agent for tolerance induction. Immunotherapy. 2011 Nov;3(11):1281-4. doi: 10.2217/imt.11.120. No abstract available.
- Marek-Trzonkowska N, Mysliwiec M, Dobyszuk A, Grabowska M, Derkowska I, Juscinska J, Owczuk R, Szadkowska A, Witkowski P, Mlynarski W, Jarosz-Chobot P, Bossowski A, Siebert J, Trzonkowski P. Therapy of type 1 diabetes with CD4(+)CD25(high)CD127-regulatory T cells prolongs survival of pancreatic islets - results of one year follow-up. Clin Immunol. 2014 Jul;153(1):23-30. doi: 10.1016/j.clim.2014.03.016. Epub 2014 Apr 1.
- Marek-Trzonkowska N, Mysliwiec M, Dobyszuk A, Grabowska M, Techmanska I, Juscinska J, Wujtewicz MA, Witkowski P, Mlynarski W, Balcerska A, Mysliwska J, Trzonkowski P. Administration of CD4+CD25highCD127- regulatory T cells preserves beta-cell function in type 1 diabetes in children. Diabetes Care. 2012 Sep;35(9):1817-20. doi: 10.2337/dc12-0038. Epub 2012 Jun 20.
- Miller KM, Foster NC, Beck RW, Bergenstal RM, DuBose SN, DiMeglio LA, Maahs DM, Tamborlane WV; T1D Exchange Clinic Network. Current state of type 1 diabetes treatment in the U.S.: updated data from the T1D Exchange clinic registry. Diabetes Care. 2015 Jun;38(6):971-8. doi: 10.2337/dc15-0078.
- Monti P, Heninger AK, Bonifacio E. Differentiation, expansion, and homeostasis of autoreactive T cells in type 1 diabetes mellitus. Curr Diab Rep. 2009 Apr;9(2):113-8. doi: 10.1007/s11892-009-0020-y.
- Putnam AL, Brusko TM, Lee MR, Liu W, Szot GL, Ghosh T, Atkinson MA, Bluestone JA. Expansion of human regulatory T-cells from patients with type 1 diabetes. Diabetes. 2009 Mar;58(3):652-62. doi: 10.2337/db08-1168. Epub 2008 Dec 15.
- Salomon B, Bluestone JA. Complexities of CD28/B7: CTLA-4 costimulatory pathways in autoimmunity and transplantation. Annu Rev Immunol. 2001;19:225-52. doi: 10.1146/annurev.immunol.19.1.225.
- Sitrin J, Ring A, Garcia KC, Benoist C, Mathis D. Regulatory T cells control NK cells in an insulitic lesion by depriving them of IL-2. J Exp Med. 2013 Jun 3;210(6):1153-65. doi: 10.1084/jem.20122248. Epub 2013 May 6.
- Tang Q, Adams JY, Penaranda C, Melli K, Piaggio E, Sgouroudis E, Piccirillo CA, Salomon BL, Bluestone JA. Central role of defective interleukin-2 production in the triggering of islet autoimmune destruction. Immunity. 2008 May;28(5):687-97. doi: 10.1016/j.immuni.2008.03.016. Epub 2008 May 8.
- Tang Q, Bluestone JA. Regulatory T-cell physiology and application to treat autoimmunity. Immunol Rev. 2006 Aug;212:217-37. doi: 10.1111/j.0105-2896.2006.00421.x.
- Tang Q, Bluestone JA. The Foxp3+ regulatory T cell: a jack of all trades, master of regulation. Nat Immunol. 2008 Mar;9(3):239-44. doi: 10.1038/ni1572.
- Tang Q, Boden EK, Henriksen KJ, Bour-Jordan H, Bi M, Bluestone JA. Distinct roles of CTLA-4 and TGF-beta in CD4+CD25+ regulatory T cell function. Eur J Immunol. 2004 Nov;34(11):2996-3005. doi: 10.1002/eji.200425143.
- Tang Q, Henriksen KJ, Bi M, Finger EB, Szot G, Ye J, Masteller EL, McDevitt H, Bonyhadi M, Bluestone JA. In vitro-expanded antigen-specific regulatory T cells suppress autoimmune diabetes. J Exp Med. 2004 Jun 7;199(11):1455-65. doi: 10.1084/jem.20040139.
- Waldron-Lynch F, Kareclas P, Irons K, Walker NM, Mander A, Wicker LS, Todd JA, Bond S. Rationale and study design of the Adaptive study of IL-2 dose on regulatory T cells in type 1 diabetes (DILT1D): a non-randomised, open label, adaptive dose finding trial. BMJ Open. 2014 Jun 4;4(6):e005559. doi: 10.1136/bmjopen-2014-005559.
- Bluestone JA, Buckner JH, Fitch M, Gitelman SE, Gupta S, Hellerstein MK, Herold KC, Lares A, Lee MR, Li K, Liu W, Long SA, Masiello LM, Nguyen V, Putnam AL, Rieck M, Sayre PH, Tang Q. Type 1 diabetes immunotherapy using polyclonal regulatory T cells. Sci Transl Med. 2015 Nov 25;7(315):315ra189. doi: 10.1126/scitranslmed.aad4134.
- Dong S, Hiam-Galvez KJ, Mowery CT, Herold KC, Gitelman SE, Esensten JH, Liu W, Lares AP, Leinbach AS, Lee M, Nguyen V, Tamaki SJ, Tamaki W, Tamaki CM, Mehdizadeh M, Putnam AL, Spitzer MH, Ye CJ, Tang Q, Bluestone JA. The effect of low-dose IL-2 and Treg adoptive cell therapy in patients with type 1 diabetes. JCI Insight. 2021 Sep 22;6(18). pii: e147474. doi: 10.1172/jci.insight.147474.
Datoer for undersøgelser
Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.
Studer store datoer
Studiestart
1. august 2016
Primær færdiggørelse (Faktiske)
27. august 2021
Studieafslutning (Faktiske)
27. august 2021
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
10. maj 2016
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
11. maj 2016
Først opslået (Skøn)
13. maj 2016
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
19. oktober 2021
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
15. oktober 2021
Sidst verificeret
1. oktober 2021
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Yderligere relevante MeSH-vilkår
Andre undersøgelses-id-numre
- 16-19632
Plan for individuelle deltagerdata (IPD)
Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?
Ingen
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Ja
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
Ingen
produkt fremstillet i og eksporteret fra U.S.A.
Ingen
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .