Imunoterapia para DM1 usando Tregs policlonais + IL-2 (TILT)
15 de outubro de 2021 atualizado por: Jeffrey Bluestone
Um estudo de Fase 1 de Imunoterapia Adotiva Policlonal Treg CD4+CD127lo/-CD25+ com Interleucina-2 para o Tratamento de Diabetes Tipo 1
O objetivo deste estudo é avaliar a segurança de Tregs + IL-2 e a sobrevida de Tregs em pacientes com DM1 de início recente que recebem infusões de Tregs + IL-2 autólogas.
Visão geral do estudo
Status
Concluído
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Os investigadores levantam a hipótese de que as células T reguladoras policlonais autólogas CD4+CD127lo/-CD25+ humanas expandidas ex vivo (Tregs policlonais) mais interleucina-2 (IL-2) administradas a pacientes com diabetes mellitus tipo 1 (DM1) serão seguras e biologicamente ativas. Um ensaio de Fase I com esta terapia celular mais IL-2 abrirá caminho para ensaios de Fase II que testam a eficácia com base na preservação do peptídeo C, redução dos requisitos de insulina exógena e melhor controle glicêmico.
Este é um estudo de segurança/dosagem de Fase I de Tregs policlonais + IL-2 em pacientes com DM1.
As Tregs serão expandidas usando um protocolo estabelecido utilizando grânulos anti-CD3/anti-CD28 mais IL-2. O estudo envolverá 2 coortes de dosagem de 6-8 pacientes com DM1 cada. O objetivo principal deste estudo é avaliar a segurança de Tregs + IL-2 e a sobrevida de Tregs em pacientes com DM1 de início recente que recebem infusões de Tregs + IL-2 autólogas. O estudo também avaliará os efeitos potenciais das Tregs na função das células beta e na resposta autoimune.
Os indivíduos receberão Tregs policlonais em doses de 3 ou 20x10^6 células/kg. A dose de Tregs é selecionada com base em uma combinação de considerações de capacidade de fabricação, uma dose eficaz prevista e os dados de segurança disponíveis do produto Treg atualmente em ensaios clínicos. A dose de IL-2 será de 1 x10^6 UI por via subcutânea, administrada diariamente por 5 dias consecutivos ao final da infusão celular e novamente após 1 mês. Esta dose é baseada em estudos recentes de Klatzmann et al. em DM1, onde a dose se mostrou eficaz em uma expansão seletiva de Treg, bem tolerada e sem declínio agudo da função das células beta (Rosenzwajg et al., 2015).
Tipo de estudo
Intervencional
Inscrição (Real)
16
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.
Locais de estudo
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California
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San Francisco, California, Estados Unidos, 94143
- University of California, San Francisco Medical Center
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Connecticut
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New Haven, Connecticut, Estados Unidos, 06519
- Yale University
-
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Critérios de participação
Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
18 anos a 45 anos (Adulto)
Aceita Voluntários Saudáveis
Não
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Tudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Diagnóstico de DM1 dentro de >3 e <24 meses do dia 0 de acordo com os critérios padrão da American Diabetes Association.
- 18 a 45 anos de idade no dia da visita de triagem.
- Positivo para pelo menos um autoanticorpo de células de ilhotas (glutamato descarboxilase; insulina, se obtida até 10 dias após o início da terapia com insulina; anticorpo ICA 512; e/ou ZnT8).
- Nível máximo de peptídeo C estimulado >0,2 pmol/mL (0,6 ng/ml) após um MMTT.
- Peso de >= 40 kg e <= 90,7kg
- Acesso venoso adequado para suportar uma coleta de sangue de 5 ml/kg até o máximo de 400 ml de sangue total e posterior infusão de terapia experimental
Critério de exclusão:
- Hemoglobina <10,0 g/dL; leucócitos <3.000/μL; neutrófilos <1.500/μL; linfócitos <800μL; plaquetas <100.000/μL
- Qualquer sinal de infecção ativa crônica significativa (por exemplo, hepatite, tuberculose, EBV ou CMV) ou evidência laboratorial de triagem consistente com uma infecção ativa crônica significativa (como positivo para HIV, PPD ou HBsAg).
- Uso contínuo antecipado de medicamentos para diabetes além da insulina que afetam a homeostase da glicose, como metformina, sulfonilureias, tiazolidinedionas, miméticos do peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1), inibidores da dipeptidil peptidase IV (DPP-IV), inibidores do SGLT2 ou amilina.
- Uso crônico de glicocorticóides sistêmicos ou outros agentes imunossupressores, ou imunomoduladores biológicos dentro de 6 meses antes da entrada no estudo. Especificamente, os indivíduos que receberam mais de 7 dias de tratamento com 7,5 mg de prednisona (ou equivalente) dentro de 6 meses antes da entrada no estudo serão excluídos.
- História de malignidade (incluindo carcinoma de células escamosas da pele ou colo do útero), exceto carcinoma basocelular tratado adequadamente
- Mulheres grávidas ou amamentando, ou qualquer mulher que não queira usar uma forma confiável e eficaz de contracepção por 1 ano após a administração de Treg +/- IL-2, e qualquer homem que não queira usar uma forma confiável e eficaz de contracepção por 3 meses após a administração de Treg +/- IL-2
- Qualquer condição que, na opinião do investigador, possa comprometer a participação no estudo ou confundir a interpretação dos resultados do estudo.
- Pacientes que não estão dispostos a concordar em não participar de outro ensaio clínico, o que na opinião do investigador pode confundir os resultados deste estudo, por pelo menos 1 ano após a infusão de Treg.
Plano de estudo
Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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Experimental: PolyTregs+IL-2
Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 receberão células T reguladoras policlonais autólogas humanas expandidas ex vivo mais IL-2
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PolyTregs será infundido no paciente em uma única infusão.
A primeira coorte receberá 3 x10^6 células.
A segunda coorte receberá 20x10^6 células.
Após a infusão do dia 0 de Tregs policlonais, os indivíduos receberão dois cursos de 5 dias de IL-2 (1 x 106 UI diariamente), o primeiro nos dias 3-7 e o segundo nos dias 38-42.
A administração do segundo curso de IL-2 pode ser adiada ou suspensa, dependendo dos critérios de limite para frequências de Treg no sangue periférico e níveis de peptídeo C estimulados por MMTT determinados no dia 28.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Eventos adversos
Prazo: até 3 anos
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Eventos adversos de interesse especial: incluindo infecções, neoplasias, segurança das infusões de Treg e reações locais e sistêmicas à IL-2.
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até 3 anos
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Sobrevivência de Tregs
Prazo: até 3 anos
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Comparação da sobrevivência de doses graduadas de Tregs e IL-2.
O cálculo da meia-vida das Tregs marcadas com deutério infundidas na circulação periférica será usado para avaliar a sobrevivência das Tregs.
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até 3 anos
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Resposta do peptídeo C
Prazo: até 3 anos
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Alteração na função das células beta ao longo do tempo, conforme avaliado pela alteração na área do peptídeo C sob a curva em resposta a testes seriados de tolerância a refeições mistas.
A análise incluirá uma comparação com dados recentes disponíveis de indivíduos tratados com placebo TrialNet.
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até 3 anos
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Uso de insulina
Prazo: até 3 anos
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Uso de insulina em unidades por quilograma de peso corporal por dia
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até 3 anos
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Níveis de HbA1c
Prazo: até 3 anos
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até 3 anos
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Eventos hipoglicêmicos graves
Prazo: até 3 anos
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Eventos hipoglicêmicos graves definidos pela incapacidade de autotratamento e/ou necessidade de injeção de glucagon
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até 3 anos
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Proporção de indivíduos que atingem pelo menos 13 semanas de redução na dose de insulina para < 0,5 unidades/kg em cada braço de tratamento
Prazo: até 3 anos
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até 3 anos
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Análise dos efeitos da IL-2 na cinética e fenótipo Treg
Prazo: até 3 anos
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até 3 anos
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Níveis de DNA de insulina não metilada (ensaio de morte de células beta)
Prazo: até 3 anos
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até 3 anos
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Análise de autoanticorpos, enumeração e fenótipos de antígeno de ilhotas tetrâmero+ CD8, coloração intracelular de citocinas de células T, proteômica sérica, citocinas e fenotipagem de Treg e ensaios funcionais
Prazo: até 3 anos
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até 3 anos
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Análise da resposta imune geral avaliada por, por exemplo, tetrâmero viral + células CD8 e efeitos de infusões de Treg em células sanguíneas periféricas medidas por citometria de fluxo, incluindo subconjuntos de células T, células B e outros subconjuntos de células inatas
Prazo: até 3 anos
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até 3 anos
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Colaboradores e Investigadores
É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.
Patrocinador
Colaboradores
Publicações e links úteis
A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.
Publicações Gerais
- Chatenoud L, Bluestone JA. CD3-specific antibodies: a portal to the treatment of autoimmunity. Nat Rev Immunol. 2007 Aug;7(8):622-32. doi: 10.1038/nri2134. Epub 2007 Jul 20.
- Ahmadzadeh M, Rosenberg SA. IL-2 administration increases CD4+ CD25(hi) Foxp3+ regulatory T cells in cancer patients. Blood. 2006 Mar 15;107(6):2409-14. doi: 10.1182/blood-2005-06-2399. Epub 2005 Nov 22.
- Ash S, Yarkoni S, Askenasy N. Lymphopenia is detrimental to therapeutic approaches to type 1 diabetes using regulatory T cells. Immunol Res. 2014 Jan;58(1):101-5. doi: 10.1007/s12026-013-8476-x.
- Atkins MB. Interleukin-2: clinical applications. Semin Oncol. 2002 Jun;29(3 Suppl 7):12-7. doi: 10.1053/sonc.2002.33077.
- Bailey-Bucktrout SL, Martinez-Llordella M, Zhou X, Anthony B, Rosenthal W, Luche H, Fehling HJ, Bluestone JA. Self-antigen-driven activation induces instability of regulatory T cells during an inflammatory autoimmune response. Immunity. 2013 Nov 14;39(5):949-62. doi: 10.1016/j.immuni.2013.10.016.
- Bayer AL, Pugliese A, Malek TR. The IL-2/IL-2R system: from basic science to therapeutic applications to enhance immune regulation. Immunol Res. 2013 Dec;57(1-3):197-209. doi: 10.1007/s12026-013-8452-5.
- Bluestone JA. Regulatory T-cell therapy: is it ready for the clinic? Nat Rev Immunol. 2005 Apr;5(4):343-9. doi: 10.1038/nri1574.
- Buckner JH. Mechanisms of impaired regulation by CD4(+)CD25(+)FOXP3(+) regulatory T cells in human autoimmune diseases. Nat Rev Immunol. 2010 Dec;10(12):849-59. doi: 10.1038/nri2889.
- Castela E, Le Duff F, Butori C, Ticchioni M, Hofman P, Bahadoran P, Lacour JP, Passeron T. Effects of low-dose recombinant interleukin 2 to promote T-regulatory cells in alopecia areata. JAMA Dermatol. 2014 Jul;150(7):748-51. doi: 10.1001/jamadermatol.2014.504.
- Churlaud G, Jimenez V, Ruberte J, Amadoudji Zin M, Fourcade G, Gottrand G, Casana E, Lambrecht B, Bellier B, Piaggio E, Bosch F, Klatzmann D. Sustained stimulation and expansion of Tregs by IL2 control autoimmunity without impairing immune responses to infection, vaccination and cancer. Clin Immunol. 2014 Apr;151(2):114-26. doi: 10.1016/j.clim.2014.02.003. Epub 2014 Feb 19.
- Couri CE, Oliveira MC, Stracieri AB, Moraes DA, Pieroni F, Barros GM, Madeira MI, Malmegrim KC, Foss-Freitas MC, Simoes BP, Martinez EZ, Foss MC, Burt RK, Voltarelli JC. C-peptide levels and insulin independence following autologous nonmyeloablative hematopoietic stem cell transplantation in newly diagnosed type 1 diabetes mellitus. JAMA. 2009 Apr 15;301(15):1573-9. doi: 10.1001/jama.2009.470.
- Diaz-de-Durana Y, Lau J, Knee D, Filippi C, Londei M, McNamara P, Nasoff M, DiDonato M, Glynne R, Herman AE. IL-2 immunotherapy reveals potential for innate beta cell regeneration in the non-obese diabetic mouse model of autoimmune diabetes. PLoS One. 2013 Oct 24;8(10):e78483. doi: 10.1371/journal.pone.0078483. eCollection 2013.
- Dirice E, Kahraman S, Jiang W, El Ouaamari A, De Jesus DF, Teo AK, Hu J, Kawamori D, Gaglia JL, Mathis D, Kulkarni RN. Soluble factors secreted by T cells promote beta-cell proliferation. Diabetes. 2014 Jan;63(1):188-202. doi: 10.2337/db13-0204. Epub 2013 Oct 2.
- Garg G, Tyler JR, Yang JH, Cutler AJ, Downes K, Pekalski M, Bell GL, Nutland S, Peakman M, Todd JA, Wicker LS, Tree TI. Type 1 diabetes-associated IL2RA variation lowers IL-2 signaling and contributes to diminished CD4+CD25+ regulatory T cell function. J Immunol. 2012 May 1;188(9):4644-53. doi: 10.4049/jimmunol.1100272. Epub 2012 Mar 28.
- Grinberg-Bleyer Y, Baeyens A, You S, Elhage R, Fourcade G, Gregoire S, Cagnard N, Carpentier W, Tang Q, Bluestone J, Chatenoud L, Klatzmann D, Salomon BL, Piaggio E. IL-2 reverses established type 1 diabetes in NOD mice by a local effect on pancreatic regulatory T cells. J Exp Med. 2010 Aug 30;207(9):1871-8. doi: 10.1084/jem.20100209. Epub 2010 Aug 2.
- Hartemann A, Bensimon G, Payan CA, Jacqueminet S, Bourron O, Nicolas N, Fonfrede M, Rosenzwajg M, Bernard C, Klatzmann D. Low-dose interleukin 2 in patients with type 1 diabetes: a phase 1/2 randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2013 Dec;1(4):295-305. doi: 10.1016/S2213-8587(13)70113-X. Epub 2013 Oct 8.
- Johnson MC, Garland AL, Nicolson SC, Li C, Samulski RJ, Wang B, Tisch R. beta-cell-specific IL-2 therapy increases islet Foxp3+Treg and suppresses type 1 diabetes in NOD mice. Diabetes. 2013 Nov;62(11):3775-84. doi: 10.2337/db13-0669. Epub 2013 Jul 24.
- Liu R, Zhou Q, La Cava A, Campagnolo DI, Van Kaer L, Shi FD. Expansion of regulatory T cells via IL-2/anti-IL-2 mAb complexes suppresses experimental myasthenia. Eur J Immunol. 2010 Jun;40(6):1577-89. doi: 10.1002/eji.200939792.
- Macallan DC, Asquith B, Zhang Y, de Lara C, Ghattas H, Defoiche J, Beverley PC. Measurement of proliferation and disappearance of rapid turnover cell populations in human studies using deuterium-labeled glucose. Nat Protoc. 2009;4(9):1313-27. doi: 10.1038/nprot.2009.117. Epub 2009 Aug 20.
- Malek TR, Pugliese A. Low-dose IL-2 as a therapeutic agent for tolerance induction. Immunotherapy. 2011 Nov;3(11):1281-4. doi: 10.2217/imt.11.120. No abstract available.
- Marek-Trzonkowska N, Mysliwiec M, Dobyszuk A, Grabowska M, Derkowska I, Juscinska J, Owczuk R, Szadkowska A, Witkowski P, Mlynarski W, Jarosz-Chobot P, Bossowski A, Siebert J, Trzonkowski P. Therapy of type 1 diabetes with CD4(+)CD25(high)CD127-regulatory T cells prolongs survival of pancreatic islets - results of one year follow-up. Clin Immunol. 2014 Jul;153(1):23-30. doi: 10.1016/j.clim.2014.03.016. Epub 2014 Apr 1.
- Marek-Trzonkowska N, Mysliwiec M, Dobyszuk A, Grabowska M, Techmanska I, Juscinska J, Wujtewicz MA, Witkowski P, Mlynarski W, Balcerska A, Mysliwska J, Trzonkowski P. Administration of CD4+CD25highCD127- regulatory T cells preserves beta-cell function in type 1 diabetes in children. Diabetes Care. 2012 Sep;35(9):1817-20. doi: 10.2337/dc12-0038. Epub 2012 Jun 20.
- Miller KM, Foster NC, Beck RW, Bergenstal RM, DuBose SN, DiMeglio LA, Maahs DM, Tamborlane WV; T1D Exchange Clinic Network. Current state of type 1 diabetes treatment in the U.S.: updated data from the T1D Exchange clinic registry. Diabetes Care. 2015 Jun;38(6):971-8. doi: 10.2337/dc15-0078.
- Monti P, Heninger AK, Bonifacio E. Differentiation, expansion, and homeostasis of autoreactive T cells in type 1 diabetes mellitus. Curr Diab Rep. 2009 Apr;9(2):113-8. doi: 10.1007/s11892-009-0020-y.
- Putnam AL, Brusko TM, Lee MR, Liu W, Szot GL, Ghosh T, Atkinson MA, Bluestone JA. Expansion of human regulatory T-cells from patients with type 1 diabetes. Diabetes. 2009 Mar;58(3):652-62. doi: 10.2337/db08-1168. Epub 2008 Dec 15.
- Salomon B, Bluestone JA. Complexities of CD28/B7: CTLA-4 costimulatory pathways in autoimmunity and transplantation. Annu Rev Immunol. 2001;19:225-52. doi: 10.1146/annurev.immunol.19.1.225.
- Sitrin J, Ring A, Garcia KC, Benoist C, Mathis D. Regulatory T cells control NK cells in an insulitic lesion by depriving them of IL-2. J Exp Med. 2013 Jun 3;210(6):1153-65. doi: 10.1084/jem.20122248. Epub 2013 May 6.
- Tang Q, Adams JY, Penaranda C, Melli K, Piaggio E, Sgouroudis E, Piccirillo CA, Salomon BL, Bluestone JA. Central role of defective interleukin-2 production in the triggering of islet autoimmune destruction. Immunity. 2008 May;28(5):687-97. doi: 10.1016/j.immuni.2008.03.016. Epub 2008 May 8.
- Tang Q, Bluestone JA. Regulatory T-cell physiology and application to treat autoimmunity. Immunol Rev. 2006 Aug;212:217-37. doi: 10.1111/j.0105-2896.2006.00421.x.
- Tang Q, Bluestone JA. The Foxp3+ regulatory T cell: a jack of all trades, master of regulation. Nat Immunol. 2008 Mar;9(3):239-44. doi: 10.1038/ni1572.
- Tang Q, Boden EK, Henriksen KJ, Bour-Jordan H, Bi M, Bluestone JA. Distinct roles of CTLA-4 and TGF-beta in CD4+CD25+ regulatory T cell function. Eur J Immunol. 2004 Nov;34(11):2996-3005. doi: 10.1002/eji.200425143.
- Tang Q, Henriksen KJ, Bi M, Finger EB, Szot G, Ye J, Masteller EL, McDevitt H, Bonyhadi M, Bluestone JA. In vitro-expanded antigen-specific regulatory T cells suppress autoimmune diabetes. J Exp Med. 2004 Jun 7;199(11):1455-65. doi: 10.1084/jem.20040139.
- Waldron-Lynch F, Kareclas P, Irons K, Walker NM, Mander A, Wicker LS, Todd JA, Bond S. Rationale and study design of the Adaptive study of IL-2 dose on regulatory T cells in type 1 diabetes (DILT1D): a non-randomised, open label, adaptive dose finding trial. BMJ Open. 2014 Jun 4;4(6):e005559. doi: 10.1136/bmjopen-2014-005559.
- Bluestone JA, Buckner JH, Fitch M, Gitelman SE, Gupta S, Hellerstein MK, Herold KC, Lares A, Lee MR, Li K, Liu W, Long SA, Masiello LM, Nguyen V, Putnam AL, Rieck M, Sayre PH, Tang Q. Type 1 diabetes immunotherapy using polyclonal regulatory T cells. Sci Transl Med. 2015 Nov 25;7(315):315ra189. doi: 10.1126/scitranslmed.aad4134.
- Dong S, Hiam-Galvez KJ, Mowery CT, Herold KC, Gitelman SE, Esensten JH, Liu W, Lares AP, Leinbach AS, Lee M, Nguyen V, Tamaki SJ, Tamaki W, Tamaki CM, Mehdizadeh M, Putnam AL, Spitzer MH, Ye CJ, Tang Q, Bluestone JA. The effect of low-dose IL-2 and Treg adoptive cell therapy in patients with type 1 diabetes. JCI Insight. 2021 Sep 22;6(18). pii: e147474. doi: 10.1172/jci.insight.147474.
Datas de registro do estudo
Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
1 de agosto de 2016
Conclusão Primária (Real)
27 de agosto de 2021
Conclusão do estudo (Real)
27 de agosto de 2021
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
10 de maio de 2016
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
11 de maio de 2016
Primeira postagem (Estimativa)
13 de maio de 2016
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
19 de outubro de 2021
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
15 de outubro de 2021
Última verificação
1 de outubro de 2021
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- 16-19632
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Não
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Sim
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
Não
produto fabricado e exportado dos EUA
Não
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