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T1DM-Immuntherapie mit polyklonalen Tregs + IL-2 (TILT)

15. Oktober 2021 aktualisiert von: Jeffrey Bluestone

Eine Phase-1-Studie zur adoptiven Immuntherapie mit CD4+CD127lo/-CD25+ polyklonalem Treg mit Interleukin-2 zur Behandlung von Typ-1-Diabetes

Der Zweck dieser Studie ist die Bewertung der Sicherheit von Tregs + IL-2 und des Überlebens von Tregs bei Patienten mit kürzlich aufgetretenem T1DM, die Infusionen von autologem Tregs + IL-2 erhalten.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Die Forscher gehen davon aus, dass ex vivo expandierte humane autologe CD4+CD127lo/-CD25+ polyklonale regulatorische T-Zellen (polyklonale Tregs) plus Interleukin-2 (IL-2), die Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 (T1DM) verabreicht werden, sicher und biologisch aktiv sind. Eine Phase-I-Studie mit dieser Zelltherapie plus IL-2 wird den Weg für Phase-II-Studien weisen, die die Wirksamkeit auf der Grundlage der Erhaltung des C-Peptids, des reduzierten exogenen Insulinbedarfs und der verbesserten glykämischen Kontrolle testen.

Dies ist eine Sicherheits-/Dosierungsstudie der Phase I mit polyklonalen Tregs + IL-2 bei Patienten mit T1DM.

Die Tregs werden unter Verwendung eines etablierten Protokolls unter Verwendung von Anti-CD3/Anti-CD28-Kügelchen plus IL-2 expandiert. Die Studie umfasst 2 Dosierungskohorten mit jeweils 6–8 T1DM-Patienten. Das Hauptziel dieser Studie ist die Bewertung der Sicherheit von Tregs + IL-2 und des Überlebens von Tregs bei Patienten mit kürzlich aufgetretenem T1DM, die Infusionen von autologem Tregs + IL-2 erhalten. Die Studie wird auch mögliche Wirkungen von Tregs auf die Betazellfunktion und die Autoimmunreaktion bewerten.

Die Probanden erhalten polyklonale Tregs in Dosen von 3 oder 20x10^6 Zellen/kg. Die Dosis von Tregs wird basierend auf einer Kombination von Überlegungen zur Herstellungskapazität, einer vorhergesagten wirksamen Dosis und den verfügbaren Sicherheitsdaten des Treg-Produkts, das sich derzeit in klinischen Studien befindet, ausgewählt. Die IL-2-Dosis beträgt 1 x 10^6 IE subkutan, die täglich an 5 aufeinanderfolgenden Tagen nach Abschluss der Zellinfusion und erneut nach 1 Monat verabreicht wird. Diese Dosis basiert auf aktuellen Studien von Klatzmann et al. bei T1DM, wo sich die Dosis bei einer selektiven Treg-Expansion als wirksam, gut verträglich und ohne akute Abnahme der Betazellfunktion erwiesen hat (Rosenzwajg et al., 2015).

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

16

Phase

  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • California
      • San Francisco, California, Vereinigte Staaten, 94143
        • University of California, San Francisco Medical Center
    • Connecticut
      • New Haven, Connecticut, Vereinigte Staaten, 06519
        • Yale University

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre bis 45 Jahre (Erwachsene)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  1. Diagnose von T1DM innerhalb von >3 und <24 Monaten nach Tag 0 gemäß den Standardkriterien der American Diabetes Association.
  2. 18 bis 45 Jahre am Tag des Screening-Besuchs.
  3. Positiv für mindestens einen Inselzell-Autoantikörper (Glutamat-Decarboxylase; Insulin, falls innerhalb von 10 Tagen nach Beginn der Insulintherapie erhalten; ICA 512-Antikörper; und/oder ZnT8).
  4. Stimulierter C-Peptid-Spitzenspiegel > 0,2 pmol/ml (0,6 ng/ml) nach einem MMTT.
  5. Gewicht von >= 40 kg und <= 90,7 kg
  6. Angemessener venöser Zugang zur Unterstützung einer Blutentnahme von 5 ml/kg bis maximal 400 ml Vollblut und späterer Infusion der Prüftherapie

Ausschlusskriterien:

  1. Hämoglobin < 10,0 g/dl; Leukozyten < 3.000/μl; Neutrophile <1.500/μl; Lymphozyten <800 μl; Blutplättchen < 100.000/μl
  2. Alle Anzeichen einer signifikanten chronischen aktiven Infektion (z. B. Hepatitis, Tuberkulose, EBV oder CMV) oder Screening-Labornachweise, die mit einer signifikanten chronischen aktiven Infektion übereinstimmen (z. B. positiv für HIV, PPD oder HBsAg).
  3. Voraussichtliche andauernde Anwendung anderer Diabetesmedikamente als Insulin, die die Glukosehomöostase beeinflussen, wie Metformin, Sulfonylharnstoffe, Thiazolidindione, Glucagon-like Peptid 1 (GLP-1)-Mimetika, Dipeptidylpeptidase IV (DPP-IV)-Inhibitoren, SGLT2-Inhibitoren oder Amylin.
  4. Chronische Anwendung von systemischen Glukokortikoiden oder anderen immunsuppressiven Mitteln oder biologischen Immunmodulatoren innerhalb von 6 Monaten vor Studienbeginn. Insbesondere werden Probanden, die innerhalb von 6 Monaten vor Studieneintritt über 7 Tage mit 7,5 mg Prednison (oder dem Äquivalent) behandelt wurden, ausgeschlossen.
  5. Malignität in der Vorgeschichte (einschließlich Plattenepithelkarzinom der Haut oder des Gebärmutterhalses), mit Ausnahme eines angemessen behandelten Basalzellkarzinoms
  6. Schwangere oder stillende Frauen oder jede Frau, die nicht bereit ist, für 1 Jahr nach der Treg +/- IL-2-Dosierung eine zuverlässige und wirksame Form der Empfängnisverhütung anzuwenden, und jeder Mann, der nicht bereit ist, für 3 Jahre eine zuverlässige und wirksame Form der Empfängnisverhütung anzuwenden Monate nach Treg +/- IL-2-Dosierung
  7. Jede Bedingung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Teilnahme an der Studie beeinträchtigen oder die Interpretation der Studienergebnisse verfälschen kann.
  8. Patienten, die nicht einverstanden sind, mindestens 1 Jahr nach der Treg-Infusion nicht an einer anderen klinischen Studie teilzunehmen, die nach Meinung des Prüfarztes die Ergebnisse dieser Studie verfälschen könnte.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: PolyTregs+IL-2
Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 erhalten ex vivo expandierte humane autologe polyklonale regulatorische T-Zellen plus IL-2
Biologisch: PolyTregs+IL-2
PolyTregs wird dem Patienten in einer einzigen Infusion infundiert. Die erste Kohorte erhält 3 x10^6 Zellen. Die zweite Kohorte erhält 20x10^6 Zellen. Nach der Tag-0-Infusion von polyklonalen Tregs erhalten die Probanden zwei 5-Tages-Zyklen von IL-2 (1 x 106 IE täglich), die erste an den Tagen 3-7 und die zweite an den Tagen 38-42. Die Verabreichung des zweiten IL-2-Zyklus kann in Abhängigkeit von Schwellenwertkriterien für periphere Blut-Treg-Frequenzen und MMTT-stimulierte C-Peptid-Spiegel, die an Tag 28 bestimmt wurden, verzögert oder ausgesetzt werden.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Nebenwirkungen
Zeitfenster: bis 3 Jahre
Unerwünschte Ereignisse von besonderem Interesse: einschließlich Infektionen, bösartige Erkrankungen, Sicherheit von Treg-Infusionen und lokale und systemische Reaktionen auf IL-2.
bis 3 Jahre
Überleben von Tregs
Zeitfenster: bis 3 Jahre
Vergleich des Überlebens von abgestuften Dosen von Tregs und IL-2. Die Berechnung der Halbwertszeit von infundierten Deuterium-markierten Tregs im peripheren Kreislauf wird verwendet, um das Überleben von Tregs zu beurteilen.
bis 3 Jahre

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
C-Peptid-Antwort
Zeitfenster: bis 3 Jahre
Veränderung der Beta-Zellfunktion im Laufe der Zeit, bestimmt durch Veränderung der C-Peptid-Fläche unter der Kurve als Reaktion auf serielle Verträglichkeitstests für gemischte Mahlzeiten. Die Analyse umfasst einen Vergleich mit aktuellen Daten, die von mit TrialNet-Placebo behandelten Probanden verfügbar sind.
bis 3 Jahre
Insulingebrauch
Zeitfenster: bis 3 Jahre
Insulinverbrauch in Einheiten pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag
bis 3 Jahre
HbA1c-Werte
Zeitfenster: bis 3 Jahre
bis 3 Jahre
Schwere hypoglykämische Ereignisse
Zeitfenster: bis 3 Jahre
Schwere hypoglykämische Ereignisse, definiert durch die Unfähigkeit zur Selbstbehandlung und/oder die Notwendigkeit einer Glukagoninjektion
bis 3 Jahre
Anteil der Probanden, die in jedem Behandlungsarm eine mindestens 13-wöchige Reduktion der Insulindosis auf < 0,5 Einheiten/kg erreichen
Zeitfenster: bis 3 Jahre
bis 3 Jahre
Analyse der Wirkungen von IL-2 auf die Treg-Kinetik und den Phänotyp
Zeitfenster: bis 3 Jahre
bis 3 Jahre
Spiegel von unmethylierter Insulin-DNA (Test auf Beta-Zelltod)
Zeitfenster: bis 3 Jahre
bis 3 Jahre
Analyse von Autoantikörpern, Zählung und Phänotypen Inselantigen-Tetramer+ CD8, intrazelluläre Zytokinfärbung von T-Zellen, Serumproteomik, Zytokine und Treg-Phänotypisierung und funktionelle Assays
Zeitfenster: bis 3 Jahre
bis 3 Jahre
Analyse der allgemeinen Immunantwort, wie beispielsweise durch virale Tetramer+-CD8-Zellen beurteilt, und Wirkungen von Treg-Infusionen auf periphere Blutzellen, gemessen durch Durchflusszytometrie, einschließlich T-Zell-Untergruppen, B-Zellen und andere angeborene Zell-Untergruppen
Zeitfenster: bis 3 Jahre
bis 3 Jahre

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Jeffrey Bluestone

Mitarbeiter

Yale University

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. August 2016

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

27. August 2021

Studienabschluss (Tatsächlich)

27. August 2021

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

10. Mai 2016

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

11. Mai 2016

Zuerst gepostet (Schätzen)

13. Mai 2016

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

19. Oktober 2021

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

15. Oktober 2021

Zuletzt verifiziert

1. Oktober 2021

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 16-19632

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

Nein

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Ja

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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