Immunoterapia T1DM con Treg policlonali + IL-2 (TILT)
15 ottobre 2021 aggiornato da: Jeffrey Bluestone
Uno studio di fase 1 sull'immunoterapia adottiva policlonale Treg CD4+CD127lo/-CD25+ con interleuchina-2 per il trattamento del diabete di tipo 1
Lo scopo di questo studio è valutare la sicurezza di Treg + IL-2 e la sopravvivenza di Treg in pazienti con T1DM di recente insorgenza che ricevono infusioni di Treg autologhe + IL-2.
Panoramica dello studio
Stato
Completato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
I ricercatori ipotizzano che cellule T regolatorie policlonali CD4+CD127lo/-CD25+ autologhe umane espanse ex vivo (Treg policlonali) più interleuchina-2 (IL-2) somministrate a pazienti con diabete mellito di tipo 1 (T1DM) saranno sicure e biologicamente attive. Uno studio di Fase I con questa terapia cellulare più IL-2 aprirà la strada agli studi di Fase II che testano l'efficacia in base alla conservazione del peptide C, alla riduzione del fabbisogno di insulina esogena e al miglioramento del controllo glicemico.
Questo è uno studio di sicurezza/dosaggio di Fase I di Treg policlonali + IL-2 in pazienti con T1DM.
Le Treg saranno espanse utilizzando un protocollo stabilito che utilizza biglie anti-CD3/anti-CD28 più IL-2. Lo studio coinvolgerà 2 coorti di dosaggio di 6-8 pazienti T1DM ciascuna. L'obiettivo principale di questo studio è valutare la sicurezza di Treg + IL-2 e la sopravvivenza di Treg in pazienti con T1DM di recente insorgenza che ricevono infusioni di Treg autologhe + IL-2. Lo studio valuterà anche i potenziali effetti delle Treg sulla funzione delle cellule beta e sulla risposta autoimmune.
I soggetti riceveranno Treg policlonali a dosi di 3 o 20x10^6 cellule/kg. La dose di Tregs viene selezionata in base a una combinazione di considerazioni sulla capacità produttiva, una dose efficace prevista e i dati di sicurezza disponibili del prodotto Treg attualmente in sperimentazione clinica. La dose di IL-2 sarà di 1 x10^6 UI per via sottocutanea, somministrata giornalmente per 5 giorni consecutivi al completamento dell'infusione cellulare e nuovamente dopo 1 mese. Questa dose si basa su recenti studi di Klatzmann et al. nel DMT1, dove la dose è risultata efficace in un'espansione selettiva delle Treg, ben tollerata e senza un declino acuto della funzione delle cellule beta (Rosenzwajg et al., 2015).
Tipo di studio
Interventistico
Iscrizione (Effettivo)
16
Fase
- Fase 1
Contatti e Sedi
Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.
Luoghi di studio
-
-
California
-
San Francisco, California, Stati Uniti, 94143
- University of California, San Francisco Medical Center
-
-
Connecticut
-
New Haven, Connecticut, Stati Uniti, 06519
- Yale University
-
-
Criteri di partecipazione
I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Da 18 anni a 45 anni (Adulto)
Accetta volontari sani
No
Sessi ammissibili allo studio
Tutto
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Diagnosi di DMT1 entro >3 e <24 mesi dal giorno 0 secondo i criteri standard dell'American Diabetes Association.
- Età compresa tra 18 e 45 anni il giorno della visita di screening.
- Positivo per almeno un autoanticorpo delle cellule insulari (glutammato decarbossilasi; insulina, se ottenuta entro 10 giorni dall'inizio della terapia insulinica; anticorpo ICA 512; e/o ZnT8).
- Livello di picco del peptide C stimolato >0,2 pmol/mL (0,6 ng/ml) dopo un MMTT.
- Peso di >= 40 kg e <=90,7 kg
- Accesso venoso adeguato per supportare un prelievo di sangue di 5 ml/kg fino a un massimo di 400 ml di sangue intero e successiva infusione della terapia sperimentale
Criteri di esclusione:
- Emoglobina <10,0 g/dL; leucociti <3.000/μL; neutrofili <1.500/μL; linfociti <800μL; piastrine <100.000/μL
- Qualsiasi segno di significativa infezione cronica attiva (ad esempio, epatite, tubercolosi, EBV o CMV) o prove di laboratorio di screening coerenti con un'importante infezione cronica attiva (come positivo per HIV, PPD o HBsAg).
- Uso in corso previsto di farmaci per il diabete diversi dall'insulina che influenzano l'omeostasi del glucosio, come metformina, sulfoniluree, tiazolidinedioni, mimetici del peptide 1 simile al glucagone (GLP-1), inibitori della dipeptidil peptidasi IV (DPP-IV), inibitori SGLT2 o amilina.
- Uso cronico di glucocorticoidi sistemici o altri agenti immunosoppressori o immunomodulatori biologici entro 6 mesi prima dell'ingresso nello studio. Nello specifico, saranno esclusi i soggetti che hanno ricevuto oltre 7 giorni di trattamento con 7,5 mg di prednisone (o equivalente) entro 6 mesi prima dell'ingresso nello studio.
- Anamnesi di tumore maligno (incluso carcinoma a cellule squamose della pelle o della cervice) eccetto carcinoma basocellulare adeguatamente trattato
- Donne incinte o che allattano, o qualsiasi donna che non voglia usare una forma affidabile ed efficace di contraccezione per 1 anno dopo la somministrazione di Treg +/- IL-2, e qualsiasi uomo che non sia disposto a usare una forma affidabile ed efficace di contraccezione per 3 mesi dopo la somministrazione di Treg +/- IL-2
- Qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, possa compromettere la partecipazione allo studio o possa confondere l'interpretazione dei risultati dello studio.
- Pazienti che non sono disposti ad accettare di non partecipare a un'altra sperimentazione clinica, che secondo l'opinione dello sperimentatore potrebbe confondere i risultati di questo studio, per almeno 1 anno dopo l'infusione di Treg.
Piano di studio
Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: N / A
- Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
|---|---|
|
Sperimentale: PolyTreg+IL-2
I pazienti con diabete mellito di tipo 1 riceveranno cellule T regolatorie policlonali autologhe umane espanse ex vivo più IL-2
|
PolyTregs verrà infuso nel paziente in un'unica infusione.
La prima coorte riceverà 3 x10^6 celle.
La seconda coorte riceverà 20x10^6 celle.
Dopo l'infusione del giorno 0 di Treg policlonali, i soggetti riceveranno due cicli di 5 giorni di IL-2 (1 x 106 UI al giorno), il primo nei giorni 3-7 e il secondo nei giorni 38-42.
La somministrazione del secondo ciclo di IL-2 può essere ritardata o sospesa a seconda dei criteri di soglia per le frequenze Treg nel sangue periferico e dei livelli di peptide C stimolati da MMTT determinati il giorno 28.
|
Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
|
Eventi avversi
Lasso di tempo: fino a 3 anni
|
Eventi avversi di particolare interesse: comprese infezioni, tumori maligni, sicurezza delle infusioni di Treg e reazioni locali e sistemiche all'IL-2.
|
fino a 3 anni
|
|
Sopravvivenza di Tregs
Lasso di tempo: fino a 3 anni
|
Confronto della sopravvivenza di dosi graduate di Tregs e IL-2.
Il calcolo dell'emivita delle Treg marcate con deuterio infuse nella circolazione periferica verrà utilizzato per valutare la sopravvivenza delle Treg.
|
fino a 3 anni
|
Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
|
Risposta del peptide C
Lasso di tempo: fino a 3 anni
|
Variazione della funzione delle cellule beta nel tempo, valutata dalla variazione dell'area del peptide C sotto la curva in risposta a test seriali di tolleranza ai pasti misti.
L'analisi includerà un confronto con i dati recenti disponibili da soggetti trattati con placebo TrialNet.
|
fino a 3 anni
|
|
Uso di insulina
Lasso di tempo: fino a 3 anni
|
Uso di insulina in unità per chilogrammo di peso corporeo al giorno
|
fino a 3 anni
|
|
Livelli di HbA1c
Lasso di tempo: fino a 3 anni
|
fino a 3 anni
|
|
|
Eventi ipoglicemici gravi
Lasso di tempo: fino a 3 anni
|
Eventi ipoglicemici gravi come definiti dall'incapacità di autotrattarsi e/o dalla necessità di iniezione di glucagone
|
fino a 3 anni
|
|
Percentuale di soggetti che ottengono una riduzione di almeno 13 settimane della dose di insulina a < 0,5 unità/kg in ciascun braccio di trattamento
Lasso di tempo: fino a 3 anni
|
fino a 3 anni
|
|
|
Analisi degli effetti dell'IL-2 sulla cinetica e sul fenotipo delle Treg
Lasso di tempo: fino a 3 anni
|
fino a 3 anni
|
|
|
Livelli di DNA di insulina non metilato (saggio di morte delle cellule beta)
Lasso di tempo: fino a 3 anni
|
fino a 3 anni
|
|
|
Analisi di autoanticorpi, enumerazione e fenotipi antigene isolotto tetramero + CD8, colorazione delle citochine intracellulari delle cellule T, proteomica sierica, citochine e fenotipizzazione Treg e saggi funzionali
Lasso di tempo: fino a 3 anni
|
fino a 3 anni
|
|
|
Analisi della risposta immunitaria generale valutata, ad esempio, da cellule tetrameriche virali + CD8 ed effetti delle infusioni di Treg sulle cellule del sangue periferico misurate mediante citometria a flusso, inclusi sottogruppi di cellule T, cellule B e altri sottogruppi di cellule innate
Lasso di tempo: fino a 3 anni
|
fino a 3 anni
|
Collaboratori e investigatori
Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.
Sponsor
Collaboratori
Pubblicazioni e link utili
La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.
Pubblicazioni generali
- Chatenoud L, Bluestone JA. CD3-specific antibodies: a portal to the treatment of autoimmunity. Nat Rev Immunol. 2007 Aug;7(8):622-32. doi: 10.1038/nri2134. Epub 2007 Jul 20.
- Ahmadzadeh M, Rosenberg SA. IL-2 administration increases CD4+ CD25(hi) Foxp3+ regulatory T cells in cancer patients. Blood. 2006 Mar 15;107(6):2409-14. doi: 10.1182/blood-2005-06-2399. Epub 2005 Nov 22.
- Ash S, Yarkoni S, Askenasy N. Lymphopenia is detrimental to therapeutic approaches to type 1 diabetes using regulatory T cells. Immunol Res. 2014 Jan;58(1):101-5. doi: 10.1007/s12026-013-8476-x.
- Atkins MB. Interleukin-2: clinical applications. Semin Oncol. 2002 Jun;29(3 Suppl 7):12-7. doi: 10.1053/sonc.2002.33077.
- Bailey-Bucktrout SL, Martinez-Llordella M, Zhou X, Anthony B, Rosenthal W, Luche H, Fehling HJ, Bluestone JA. Self-antigen-driven activation induces instability of regulatory T cells during an inflammatory autoimmune response. Immunity. 2013 Nov 14;39(5):949-62. doi: 10.1016/j.immuni.2013.10.016.
- Bayer AL, Pugliese A, Malek TR. The IL-2/IL-2R system: from basic science to therapeutic applications to enhance immune regulation. Immunol Res. 2013 Dec;57(1-3):197-209. doi: 10.1007/s12026-013-8452-5.
- Bluestone JA. Regulatory T-cell therapy: is it ready for the clinic? Nat Rev Immunol. 2005 Apr;5(4):343-9. doi: 10.1038/nri1574.
- Buckner JH. Mechanisms of impaired regulation by CD4(+)CD25(+)FOXP3(+) regulatory T cells in human autoimmune diseases. Nat Rev Immunol. 2010 Dec;10(12):849-59. doi: 10.1038/nri2889.
- Castela E, Le Duff F, Butori C, Ticchioni M, Hofman P, Bahadoran P, Lacour JP, Passeron T. Effects of low-dose recombinant interleukin 2 to promote T-regulatory cells in alopecia areata. JAMA Dermatol. 2014 Jul;150(7):748-51. doi: 10.1001/jamadermatol.2014.504.
- Churlaud G, Jimenez V, Ruberte J, Amadoudji Zin M, Fourcade G, Gottrand G, Casana E, Lambrecht B, Bellier B, Piaggio E, Bosch F, Klatzmann D. Sustained stimulation and expansion of Tregs by IL2 control autoimmunity without impairing immune responses to infection, vaccination and cancer. Clin Immunol. 2014 Apr;151(2):114-26. doi: 10.1016/j.clim.2014.02.003. Epub 2014 Feb 19.
- Couri CE, Oliveira MC, Stracieri AB, Moraes DA, Pieroni F, Barros GM, Madeira MI, Malmegrim KC, Foss-Freitas MC, Simoes BP, Martinez EZ, Foss MC, Burt RK, Voltarelli JC. C-peptide levels and insulin independence following autologous nonmyeloablative hematopoietic stem cell transplantation in newly diagnosed type 1 diabetes mellitus. JAMA. 2009 Apr 15;301(15):1573-9. doi: 10.1001/jama.2009.470.
- Diaz-de-Durana Y, Lau J, Knee D, Filippi C, Londei M, McNamara P, Nasoff M, DiDonato M, Glynne R, Herman AE. IL-2 immunotherapy reveals potential for innate beta cell regeneration in the non-obese diabetic mouse model of autoimmune diabetes. PLoS One. 2013 Oct 24;8(10):e78483. doi: 10.1371/journal.pone.0078483. eCollection 2013.
- Dirice E, Kahraman S, Jiang W, El Ouaamari A, De Jesus DF, Teo AK, Hu J, Kawamori D, Gaglia JL, Mathis D, Kulkarni RN. Soluble factors secreted by T cells promote beta-cell proliferation. Diabetes. 2014 Jan;63(1):188-202. doi: 10.2337/db13-0204. Epub 2013 Oct 2.
- Garg G, Tyler JR, Yang JH, Cutler AJ, Downes K, Pekalski M, Bell GL, Nutland S, Peakman M, Todd JA, Wicker LS, Tree TI. Type 1 diabetes-associated IL2RA variation lowers IL-2 signaling and contributes to diminished CD4+CD25+ regulatory T cell function. J Immunol. 2012 May 1;188(9):4644-53. doi: 10.4049/jimmunol.1100272. Epub 2012 Mar 28.
- Grinberg-Bleyer Y, Baeyens A, You S, Elhage R, Fourcade G, Gregoire S, Cagnard N, Carpentier W, Tang Q, Bluestone J, Chatenoud L, Klatzmann D, Salomon BL, Piaggio E. IL-2 reverses established type 1 diabetes in NOD mice by a local effect on pancreatic regulatory T cells. J Exp Med. 2010 Aug 30;207(9):1871-8. doi: 10.1084/jem.20100209. Epub 2010 Aug 2.
- Hartemann A, Bensimon G, Payan CA, Jacqueminet S, Bourron O, Nicolas N, Fonfrede M, Rosenzwajg M, Bernard C, Klatzmann D. Low-dose interleukin 2 in patients with type 1 diabetes: a phase 1/2 randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2013 Dec;1(4):295-305. doi: 10.1016/S2213-8587(13)70113-X. Epub 2013 Oct 8.
- Johnson MC, Garland AL, Nicolson SC, Li C, Samulski RJ, Wang B, Tisch R. beta-cell-specific IL-2 therapy increases islet Foxp3+Treg and suppresses type 1 diabetes in NOD mice. Diabetes. 2013 Nov;62(11):3775-84. doi: 10.2337/db13-0669. Epub 2013 Jul 24.
- Liu R, Zhou Q, La Cava A, Campagnolo DI, Van Kaer L, Shi FD. Expansion of regulatory T cells via IL-2/anti-IL-2 mAb complexes suppresses experimental myasthenia. Eur J Immunol. 2010 Jun;40(6):1577-89. doi: 10.1002/eji.200939792.
- Macallan DC, Asquith B, Zhang Y, de Lara C, Ghattas H, Defoiche J, Beverley PC. Measurement of proliferation and disappearance of rapid turnover cell populations in human studies using deuterium-labeled glucose. Nat Protoc. 2009;4(9):1313-27. doi: 10.1038/nprot.2009.117. Epub 2009 Aug 20.
- Malek TR, Pugliese A. Low-dose IL-2 as a therapeutic agent for tolerance induction. Immunotherapy. 2011 Nov;3(11):1281-4. doi: 10.2217/imt.11.120. No abstract available.
- Marek-Trzonkowska N, Mysliwiec M, Dobyszuk A, Grabowska M, Derkowska I, Juscinska J, Owczuk R, Szadkowska A, Witkowski P, Mlynarski W, Jarosz-Chobot P, Bossowski A, Siebert J, Trzonkowski P. Therapy of type 1 diabetes with CD4(+)CD25(high)CD127-regulatory T cells prolongs survival of pancreatic islets - results of one year follow-up. Clin Immunol. 2014 Jul;153(1):23-30. doi: 10.1016/j.clim.2014.03.016. Epub 2014 Apr 1.
- Marek-Trzonkowska N, Mysliwiec M, Dobyszuk A, Grabowska M, Techmanska I, Juscinska J, Wujtewicz MA, Witkowski P, Mlynarski W, Balcerska A, Mysliwska J, Trzonkowski P. Administration of CD4+CD25highCD127- regulatory T cells preserves beta-cell function in type 1 diabetes in children. Diabetes Care. 2012 Sep;35(9):1817-20. doi: 10.2337/dc12-0038. Epub 2012 Jun 20.
- Miller KM, Foster NC, Beck RW, Bergenstal RM, DuBose SN, DiMeglio LA, Maahs DM, Tamborlane WV; T1D Exchange Clinic Network. Current state of type 1 diabetes treatment in the U.S.: updated data from the T1D Exchange clinic registry. Diabetes Care. 2015 Jun;38(6):971-8. doi: 10.2337/dc15-0078.
- Monti P, Heninger AK, Bonifacio E. Differentiation, expansion, and homeostasis of autoreactive T cells in type 1 diabetes mellitus. Curr Diab Rep. 2009 Apr;9(2):113-8. doi: 10.1007/s11892-009-0020-y.
- Putnam AL, Brusko TM, Lee MR, Liu W, Szot GL, Ghosh T, Atkinson MA, Bluestone JA. Expansion of human regulatory T-cells from patients with type 1 diabetes. Diabetes. 2009 Mar;58(3):652-62. doi: 10.2337/db08-1168. Epub 2008 Dec 15.
- Salomon B, Bluestone JA. Complexities of CD28/B7: CTLA-4 costimulatory pathways in autoimmunity and transplantation. Annu Rev Immunol. 2001;19:225-52. doi: 10.1146/annurev.immunol.19.1.225.
- Sitrin J, Ring A, Garcia KC, Benoist C, Mathis D. Regulatory T cells control NK cells in an insulitic lesion by depriving them of IL-2. J Exp Med. 2013 Jun 3;210(6):1153-65. doi: 10.1084/jem.20122248. Epub 2013 May 6.
- Tang Q, Adams JY, Penaranda C, Melli K, Piaggio E, Sgouroudis E, Piccirillo CA, Salomon BL, Bluestone JA. Central role of defective interleukin-2 production in the triggering of islet autoimmune destruction. Immunity. 2008 May;28(5):687-97. doi: 10.1016/j.immuni.2008.03.016. Epub 2008 May 8.
- Tang Q, Bluestone JA. Regulatory T-cell physiology and application to treat autoimmunity. Immunol Rev. 2006 Aug;212:217-37. doi: 10.1111/j.0105-2896.2006.00421.x.
- Tang Q, Bluestone JA. The Foxp3+ regulatory T cell: a jack of all trades, master of regulation. Nat Immunol. 2008 Mar;9(3):239-44. doi: 10.1038/ni1572.
- Tang Q, Boden EK, Henriksen KJ, Bour-Jordan H, Bi M, Bluestone JA. Distinct roles of CTLA-4 and TGF-beta in CD4+CD25+ regulatory T cell function. Eur J Immunol. 2004 Nov;34(11):2996-3005. doi: 10.1002/eji.200425143.
- Tang Q, Henriksen KJ, Bi M, Finger EB, Szot G, Ye J, Masteller EL, McDevitt H, Bonyhadi M, Bluestone JA. In vitro-expanded antigen-specific regulatory T cells suppress autoimmune diabetes. J Exp Med. 2004 Jun 7;199(11):1455-65. doi: 10.1084/jem.20040139.
- Waldron-Lynch F, Kareclas P, Irons K, Walker NM, Mander A, Wicker LS, Todd JA, Bond S. Rationale and study design of the Adaptive study of IL-2 dose on regulatory T cells in type 1 diabetes (DILT1D): a non-randomised, open label, adaptive dose finding trial. BMJ Open. 2014 Jun 4;4(6):e005559. doi: 10.1136/bmjopen-2014-005559.
- Bluestone JA, Buckner JH, Fitch M, Gitelman SE, Gupta S, Hellerstein MK, Herold KC, Lares A, Lee MR, Li K, Liu W, Long SA, Masiello LM, Nguyen V, Putnam AL, Rieck M, Sayre PH, Tang Q. Type 1 diabetes immunotherapy using polyclonal regulatory T cells. Sci Transl Med. 2015 Nov 25;7(315):315ra189. doi: 10.1126/scitranslmed.aad4134.
- Dong S, Hiam-Galvez KJ, Mowery CT, Herold KC, Gitelman SE, Esensten JH, Liu W, Lares AP, Leinbach AS, Lee M, Nguyen V, Tamaki SJ, Tamaki W, Tamaki CM, Mehdizadeh M, Putnam AL, Spitzer MH, Ye CJ, Tang Q, Bluestone JA. The effect of low-dose IL-2 and Treg adoptive cell therapy in patients with type 1 diabetes. JCI Insight. 2021 Sep 22;6(18). pii: e147474. doi: 10.1172/jci.insight.147474.
Studiare le date dei record
Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.
Studia le date principali
Inizio studio
1 agosto 2016
Completamento primario (Effettivo)
27 agosto 2021
Completamento dello studio (Effettivo)
27 agosto 2021
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
10 maggio 2016
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
11 maggio 2016
Primo Inserito (Stima)
13 maggio 2016
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
19 ottobre 2021
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
15 ottobre 2021
Ultimo verificato
1 ottobre 2021
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- 16-19632
Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)
Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?
No
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
Sì
Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
No
prodotto fabbricato ed esportato dagli Stati Uniti
No
Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .