Undersøgelse af Tesevatinib monoterapi hos patienter med recidiverende glioblastom

Inklusionskriterier:

1. Vilje og evne til at give skriftligt informeret samtykke og til at overholde undersøgelsesprotokollen som vurderet af investigator
2. Alder ≥ 18 år
3. Kamofsky præstationsstatus ≥70 %
4. Stabil eller faldende dosis af kortikosteroider inden for 5 dage før undersøgelse 5. indskrivning.
5. For kvinder, der ikke er postmenopausale (dvs. < 12 måneder efter sidste menstruation) eller kirurgisk sterile (fravær af æggestokke og/eller livmoder), og som er seksuelt aktive: aftale om at bruge en passende præventionsmetode (orale præventionsmidler, intrauterin præventionsanordning, barrieremetode til prævention i forbindelse med sæddræbende gelé) i behandlingsperioden og i mindst 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
6. For mandlige patienter, der er seksuelt aktive, og som er partnere med præmenopausale kvinder: aftale om at bruge en barrierepræventionsmetode i behandlingsperioden og i mindst 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
7. Histologisk bekræftet glioblastom. En lokal patologirapport udgør tilstrækkelig dokumentation af histologi til undersøgelsesinddragelse. Patienter med en indledende diagnose af et lavere grad af gliom er berettigede, hvis en efterfølgende biopsi blev bestemt til at være glioblastom.
8. Første recidiv efter samtidig eller adjuverende kemoradioterapi. Billeddiagnostisk bekræftelse af første tumorprogression eller genvækst som defineret af RANO-kriterierne. Der skal være gået mindst 12 uger fra afslutningen af ​​strålebehandlingen til studiestart for at minimere potentialet for MR-ændringer relateret til strålingsnekrose, der kan blive fejldiagnosticeret som progression af sygdom, medmindre der er en ny læsion uden for strålefeltet eller utvetydige beviser for levedygtig tumor ved histopatologisk prøveudtagning.
9. Forudgående behandling med TMZ for lavgradigt gliom eller glioblastom.
10. Ikke mere end én tidligere linje af systemisk behandling for glioblastom. Samtidig og adjuverende TMZ-baseret kemoterapi, herunder kombinationen af ​​TMZ med et forsøgsmiddel, betragtes som én behandlingslinje.
11. Forudgående behandling med gammakniv eller anden fokal højdosisstrålebehandling er tilladt, men patienten skal have efterfølgende histologisk dokumentation for recidiv, medmindre recidivet er en ny læsion uden for det bestrålede felt.

12. Restitution fra de toksiske virkninger af tidligere behandling med en minimumstid på:

    1. ≥ 28 dage fra administration af tidligere cytotoksiske midler, undtagen ≥ 14 dage fra vincristin, ≥ 21 dage fra procarbazin og ≥ 42 dage fra nitrourea
    2. ≥ 28 dage fra administrationen af ​​ethvert forsøgsmiddel
    3. ≥ 14 dage fra administration af et ikke-cytotoksisk middel (f.eks. interferon, tamoxifen, thalidomid, cis-retinsyre)

13. Patienter, der for nylig har gennemgået en operation for tilbagevendende eller progressiv tumor, er berettigede, forudsat at:

    1. Operation skal have bekræftet tilbagefaldet
    2. Der skal være restsygdom
    3. Der skal være gået mindst 28 dage fra operationsdagen til første dosis af forsøgslægemidlet. For kerne- eller nålebiopsi skal der være gået mindst 7 dage før studiestart
14. Tilgængelighed af formalinfikseret paraffinindlejret tumorvævsdiagnostik af glioblastom.

Ekskluderingskriterier:

1. Samtidig terapeutisk intervention (inklusive strålebehandling og NovoTTF).
2. Tidligere eksponering for EGFR-hæmmere.
3. Forudgående eksponering for bevacizumab eller et andet VEGF- eller VEGF-receptor-målrettet middel inden for 8 uger efter studiestart.
4. Forudgående behandling med prolifeprospan 20 med carmustin wafer.
5. Tidligere intracerebralt middel.
6. Beviser for nylig blødning ved baseline MR af hjernen. Patienter med klinisk asymptomatisk tilstedeværelse af hæmosiderin, afhjælpende hæmoragiske ændringer relateret til kirurgi eller tilstedeværelse af punktudblødning i tumoren er dog kvalificerede.
7. Behov for akut palliativ intervention for primær sygdom (f.eks. hurtigt stigende intrakranielt tryk, forestående herniation, ukontrollerede anfald).

8. Hæmatologi:

   ANC < 1,5 x 109/L; Plt < 100 x109/L Hgb < 9,0 g/dL inden for 7 dage før tilmelding. Anvendelse af transfusion eller anden intervention for at opnå Hb ≥ 9 g/dL er acceptabel.

9. T.Bili. ≥ 1,5 x ULN (undtagen hos patienter diagnosticeret med Gilberts sygdom).
10. AST(SGOT), ALT(SGPT) eller alkalisk fosfatase (ALP) ≥ 2,5 x ULN.
11. S. Creat. > 1,5 x ULN.
12. K+ eller Mg+ < LLN.
13. I mangel af terapeutisk hensigt om at antikoagulere patienten: INR > 1,5 eller PT > 1,5 xULN eller aPTT > 1,5 xULN Terapeutisk antikoagulering.
14. Kendt kontraindikation til MR, såsom pacemaker, granatsplinter eller okulært fremmedlegeme.
15. Brugt enhver receptpligtig medicin i løbet af de foregående 2 uger, som investigator vurderer sandsynligvis vil interferere med undersøgelsen eller udgøre en yderligere risiko for patienten ved at deltage, specifikt hæmmere eller inducere af cytochrom P450 (CYP)3A4 (se bilag 5). Et stabilt regime (≥ 4 uger) med antidepressiva af klassen selektive serotonin-genoptagelseshæmmere (SSRI) er tilladt (almindelige SSRI'er omfatter escitalopramoxalat, citalopram, fluvoxamin, paroxetin, sertralin og fluoxetin).
16. Indtagelse af medicin forbundet med torsades de pointes eller kendt for at forlænge QTc(F)-intervallet moderat eller alvorligt
17. Anamnese med torsades de pointes, ventrikulær takykardi eller fibrillation, patologisk sinusbradykardi (< 50 bpm), hjerteblokering (eksklusive førstegradsblokering, som kun er PR-interval) eller medfødt langt QT-syndrom. Patienter med tidligere atrielle arytmier bør diskuteres med den medicinske monitor.
18. Ukontrolleret diabetes, som vist ved fastende serumglukoseniveau >200 mg/dL
19. New York Heart Association (NYHA) grad II eller større kongestivt hjertesvigt.
20. Har markant forlængelse af QTc(F)-intervallet ved screening eller baseline (QTc[F]-interval > 470 msek) ved brug af Fridericia-metoden til korrektion af hjertefrekvens.
21. Anamnese med myokardieinfarkt (inden for 12 måneder) eller ustabil angina (inden for 6 måneder) før tilmelding til studiet.
22. Anamnese med slagtilfælde eller forbigående iskæmiske anfald inden for 6 måneder før tilmelding til studiet.
23. Betydelig vaskulær sygdom (f.eks. aortaaneurisme, der kræver kirurgisk reparation eller nylig perifer arteriel trombose) inden for 6 måneder før tilmelding til studiet.
24. Tegn på blødende diatese eller koagulopati (i fravær af terapeutisk antikoagulering).
25. Anamnese med intrakraniel byld inden for 6 måneder før tilmelding til studiet.
26. Anamnese med en anden malignitet inden for de foregående 3 år, med et sygdomsfrit interval på < 3 år. Patienter med tidligere in situ-kræft eller basal- eller planocellulær hudkræft er berettiget.
27. Bevis for aktiv infektion, der kræver hospitalsindlæggelse eller IV-antibiotika inden for 2 uger før tilmelding til studiet.
28. Kendt overfølsomhed over for alle hjælpestoffer i tesevatinib.
29. Manglende evne til at sluge eller absorbere oralt indgivet medicin.