Studio della monoterapia con Tesevatinib in pazienti con glioblastoma ricorrente

Criterio di inclusione:

1. - Disponibilità e capacità di fornire il consenso informato scritto e di rispettare il protocollo dello studio come giudicato dallo sperimentatore
2. Età ≥ 18 anni
3. Stato delle prestazioni di Kamofsky ≥70%
4. Dose stabile o decrescente di corticosteroidi entro 5 giorni prima dello studio 5. arruolamento.
5. Per le donne che non sono in postmenopausa (cioè < 12 mesi dopo l'ultima mestruazione) o chirurgicamente sterili (assenza di ovaie e/o utero) e che sono sessualmente attive: consenso all'uso di un metodo contraccettivo adeguato (contraccettivi orali, dispositivo contraccettivo intrauterino, metodo contraccettivo di barriera in combinazione con gelatina spermicida) durante il periodo di trattamento e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.
6. Per i pazienti di sesso maschile che sono sessualmente attivi e che sono partner di donne in premenopausa: consenso all'uso di un metodo contraccettivo di barriera durante il periodo di trattamento e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.
7. Glioblastoma confermato istologicamente. Un rapporto di patologia locale costituisce un'adeguata documentazione dell'istologia per l'inclusione nello studio. I pazienti con una diagnosi iniziale di glioma di grado inferiore sono idonei se una successiva biopsia è stata determinata come glioblastoma.
8. Prima recidiva dopo chemioradioterapia concomitante o adiuvante. Conferma per immagini della progressione o della ricrescita del primo tumore come definito dai criteri RANO. Devono essere trascorse almeno 12 settimane dal completamento della radioterapia all'ingresso nello studio per ridurre al minimo il potenziale di alterazioni della risonanza magnetica correlate alla necrosi da radiazioni che potrebbero essere diagnosticate erroneamente come progressione della malattia, a meno che non vi sia una nuova lesione al di fuori del campo di radiazione o evidenza inequivocabile di tumore vitale al campionamento istopatologico.
9. Precedente trattamento con TMZ per glioma di basso grado o glioblastoma.
10. Non più di una precedente linea di trattamento sistemico per il glioblastoma. La chemioterapia concomitante e adiuvante a base di TMZ, inclusa la combinazione di TMZ con un agente sperimentale, è considerata una linea di terapia.
11. È consentita una precedente terapia con gamma knife o altra radioterapia focale ad alte dosi, ma il paziente deve avere una successiva documentazione istologica di recidiva, a meno che la recidiva non sia una nuova lesione al di fuori del campo irradiato.

12. Recupero dagli effetti tossici della terapia precedente, con un tempo minimo di:

    1. ≥ 28 giorni trascorsi dalla somministrazione di qualsiasi precedente agente citotossico, eccetto ≥ 14 giorni dalla vincristina, ≥ 21 giorni dalla procarbazina e ≥ 42 giorni dalla nitrosurea
    2. ≥ 28 giorni trascorsi dalla somministrazione di qualsiasi agente sperimentale
    3. ≥ 14 giorni trascorsi dalla somministrazione di qualsiasi agente non citotossico (ad es. interferone, tamoxifene, talidomide, acido cis-retinoico)

13. Sono eleggibili i pazienti che hanno subito un recente intervento chirurgico per tumore ricorrente o progressivo a condizione che:

    1. L'intervento chirurgico deve aver confermato la recidiva
    2. Ci deve essere una malattia residua
    3. Devono essere trascorsi almeno 28 giorni dal giorno dell'intervento alla prima dose del farmaco oggetto dello studio. Per la biopsia del nucleo o dell'ago, devono essere trascorsi almeno 7 giorni prima dell'ingresso nello studio
14. Disponibilità di diagnostica del tessuto tumorale inclusa in paraffina fissata in formalina per il glioblastoma.

Criteri di esclusione:

1. Interventi terapeutici concomitanti (inclusi radioterapia e NovoTTF).
2. Precedente esposizione agli inibitori dell'EGFR.
3. Precedente esposizione a bevacizumab o ad altri agenti mirati al VEGF o al recettore del VEGF entro 8 settimane dall'inizio dello studio.
4. Precedente trattamento con prolifeprospan 20 con wafer di carmustina.
5. Precedente agente intracerebrale.
6. Evidenza di recente emorragia alla risonanza magnetica cerebrale di base. Tuttavia, sono ammissibili i pazienti con presenza clinicamente asintomatica di emosiderina, che risolvono i cambiamenti emorragici correlati alla chirurgia o la presenza di emorragia punteggiata nel tumore.
7. Necessità di un intervento palliativo urgente per la malattia primaria (per es., pressione intracranica in rapido aumento, ernia imminente, convulsioni incontrollate).

8. Ematologia:

   CAN < 1,5x109/l; Plt <100 x109/L Hgb <9,0 g/dL entro 7 giorni prima dell'arruolamento. L'uso di trasfusioni o altri interventi per raggiungere Hb ≥ 9 g/dL è accettabile.

9. T.Bili. ≥ 1,5 x ULN (tranne nei pazienti con diagnosi di malattia di Gilbert).
10. AST(SGOT), ALT(SGPT) o fosfatasi alcalina (ALP) ≥ 2,5 x ULN.
11. S. Crea. > 1,5 volte l'ULN.
12. K+ o Mg+ < LLN.
13. In assenza di intento terapeutico di anticoagulare il paziente: INR > 1,5 o PT > 1,5 xULN o aPTT > 1,5 xULN Anticoagulazione terapeutica.
14. Controindicazione nota alla risonanza magnetica, come pacemaker cardiaco, schegge o corpo estraneo oculare.
15. - Ha utilizzato qualsiasi farmaco prescritto durante le 2 settimane precedenti che lo sperimentatore ritiene possa interferire con lo studio o rappresentare un rischio aggiuntivo per il paziente nella partecipazione, in particolare inibitori o induttori del citocromo P450 (CYP) 3A4 (fare riferimento all'Appendice 5). È consentito un regime stabile (≥ 4 settimane) di antidepressivi della classe degli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) (gli SSRI comuni includono escitalopram ossalato, citalopram, fluvoxamina, paroxetina, sertralina e fluoxetina).
16. Assunzione di farmaci associati a torsioni di punta o noti per prolungare moderatamente o gravemente l'intervallo QTc(F)
17. Anamnesi di torsioni di punta, tachicardia o fibrillazione ventricolare, bradicardia sinusale patologica (<50 bpm), blocco cardiaco (escluso blocco di primo grado, essendo solo intervallo PR) o sindrome congenita del QT lungo. I pazienti con una storia di aritmie atriali devono essere discussi con il Medical Monitor.
18. Diabete non controllato, come evidenziato da un livello di glicemia a digiuno >200 mg/dL
19. Insufficienza cardiaca congestizia di grado II o superiore della New York Heart Association (NYHA).
20. Presenta un marcato prolungamento dell'intervallo QTc(F) allo screening o al basale (intervallo QTc[F] > 470 msec) utilizzando il metodo di correzione Fridericia per la frequenza cardiaca.
21. Storia di infarto del miocardio (entro 12 mesi) o angina instabile (entro 6 mesi) prima dell'arruolamento nello studio.
22. Storia di ictus o attacchi ischemici transitori entro 6 mesi prima dell'arruolamento nello studio.
23. - Malattia vascolare significativa (ad es. Aneurisma aortico che richiede riparazione chirurgica o trombosi arteriosa periferica recente) entro 6 mesi prima dell'arruolamento nello studio.
24. Evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia (in assenza di terapia anticoagulante).
25. Storia di ascesso intracranico entro 6 mesi prima dell'arruolamento nello studio.
26. Storia di un altro tumore maligno nei 3 anni precedenti, con un intervallo libero da malattia < 3 anni. Sono ammissibili i pazienti con precedente storia di cancro in situ o carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose.
27. - Evidenza di qualsiasi infezione attiva che richieda il ricovero in ospedale o antibiotici EV entro 2 settimane prima dell'arruolamento nello studio.
28. Ipersensibilità nota a qualsiasi eccipiente di tesevatinib.
29. Incapacità di deglutire o assorbire farmaci somministrati per via orale.