Исследование монотерапии тезеватинибом у пациентов с рецидивирующей глиобластомой

Критерии включения:

1. Готовность и способность предоставить письменное информированное согласие и соблюдать протокол исследования по оценке исследователя.
2. Возраст ≥ 18 лет
3. Статус производительности Камофски ≥70%
4. Стабильная или снижающаяся доза кортикостероидов в течение 5 дней до включения в исследование.
5. Для женщин, не находящихся в постменопаузе (т. е. < 12 месяцев после последней менструации) или хирургически стерильных (отсутствие яичников и/или матки) и ведущих половую жизнь: согласие на использование адекватного метода контрацепции (оральные контрацептивы, внутриматочные противозачаточные средства, барьерный метод контрацепции в сочетании со спермицидным гелем) в период лечения и не менее 6 мес после приема последней дозы исследуемого препарата.
6. Для пациентов мужского пола, ведущих активную половую жизнь и являющихся партнерами женщин в пременопаузе: согласие на использование барьерного метода контрацепции в период лечения и в течение как минимум 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.
7. Гистологически подтвержденная глиобластома. Отчет о местной патологии представляет собой адекватную гистологическую документацию для включения в исследование. Пациенты с первоначальным диагнозом глиомы более низкой степени злокачественности имеют право на участие, если последующая биопсия показала наличие глиобластомы.
8. Первый рецидив после сопутствующей или адъювантной химиолучевой терапии. Визуальное подтверждение прогрессирования или повторного роста опухоли в соответствии с критериями RANO. С момента завершения лучевой терапии до включения в исследование должно пройти не менее 12 недель, чтобы свести к минимуму вероятность изменений на МРТ, связанных с радиационным некрозом, которые могут быть ошибочно диагностированы как прогрессирование заболевания, если нет нового поражения за пределами поля облучения или явных признаков жизнеспособная опухоль при гистологическом исследовании.
9. Предшествующее лечение ТМЗ по поводу глиомы низкой степени злокачественности или глиобластомы.
10. Не более одной предшествующей линии системного лечения глиобластомы. Сопутствующая и адъювантная химиотерапия на основе TMZ, включая комбинацию TMZ с исследуемым агентом, считается одной линией терапии.
11. Предварительная терапия гамма-ножом или другой очаговой высокодозной лучевой терапией разрешена, но у пациента должно быть последующее гистологическое подтверждение рецидива, если только рецидив не является новым поражением за пределами поля облучения.

12. Восстановление после токсического воздействия предшествующей терапии с минимальным временем:

    1. Прошло ≥ 28 дней с момента введения любых предшествующих цитостатиков, за исключением ≥ 14 дней после приема винкристина, ≥ 21 дня после приема прокарбазина и ≥ 42 дней после приема нитрозомочевины
    2. ≥ 28 дней прошло с момента введения любого исследуемого агента
    3. Прошло ≥ 14 дней после введения любого нецитотоксического агента (например, интерферона, тамоксифена, талидомида, цис-ретиноевой кислоты)

13. Пациенты, недавно перенесшие операцию по поводу рецидивирующей или прогрессирующей опухоли, имеют право на участие при условии, что:

    1. Операция должна была подтвердить рецидив
    2. Должна быть резидуальная болезнь
    3. Со дня операции до введения первой дозы исследуемого препарата должно пройти не менее 28 дней. Для пункционной или пункционной биопсии до включения в исследование должно пройти не менее 7 дней.
14. Наличие фиксированной формалином залитой в парафин опухолевой ткани для диагностики глиобластомы.

Критерий исключения:

1. Одновременное терапевтическое вмешательство (включая лучевую терапию и NovoTTF).
2. Предварительное воздействие ингибиторов EGFR.
3. Предварительное применение бевацизумаба или другого препарата, нацеленного на VEGF или рецептор VEGF, в течение 8 недель после начала исследования.
4. Предварительное лечение пролифепроспаном 20 с кармустином.
5. Предшествующий внутримозговой агент.
6. Признаки недавнего кровоизлияния на исходной МРТ головного мозга. Тем не менее, пациенты с клинически бессимптомным присутствием гемосидерина, исчезновением геморрагических изменений, связанных с хирургическим вмешательством, или наличием точечного кровоизлияния в опухоли подходят.
7. Необходимость срочного паллиативного вмешательства при первичном заболевании (например, при быстром повышении внутричерепного давления, надвигающейся грыже, неконтролируемых судорогах).

8. Гематология:

   АЧН < 1,5 x 109/л; Plt < 100 x 109/л Hgb < 9,0 г/дл в течение 7 дней до регистрации. Допускается переливание крови или другие вмешательства для достижения Hb ≥ 9 г/дл.

9. Т.Били. ≥ 1,5 x ULN (за исключением пациентов с диагнозом болезнь Жильбера).
10. АСТ (SGOT), АЛТ (SGPT) или щелочная фосфатаза (ЩФ) ≥ 2,5 x ULN.
11. С. Творчество. > 1,5 х ВГН.
12. K+ или Mg+ < LLN.
13. При отсутствии терапевтического намерения провести антикоагулянтную терапию у пациента: МНО > 1,5 или ПВ > 1,5 xВГН или аЧТВ > 1,5 xВГН Терапевтическая антикоагулянтная терапия.
14. Известные противопоказания к МРТ, такие как кардиостимулятор, шрапнель или инородное тело в глазу.
15. Принимал какие-либо рецептурные лекарства в течение предшествующих 2 недель, которые, по мнению исследователя, могут помешать исследованию или создать дополнительный риск для пациента при участии, в частности, ингибиторы или индукторы цитохрома P450 (CYP)3A4 (см. Приложение 5). Разрешен стабильный режим (≥ 4 недель) антидепрессантов класса селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) (распространенные СИОЗС включают оксалат эсциталопрама, циталопрам, флувоксамин, пароксетин, сертралин и флуоксетин).
16. Прием любых препаратов, связанных с пируэтной желудочковой тахикардией или умеренно или сильно удлиняющих интервал QTc(F)
17. История torsades de pointes, желудочковой тахикардии или фибрилляции, патологической синусовой брадикардии (< 50 ударов в минуту), блокады сердца (исключая блокаду первой степени, только интервал PR) или врожденный синдром удлиненного интервала QT. Пациентов с предсердными аритмиями в анамнезе следует обсудить с медицинским монитором.
18. Неконтролируемый диабет, о чем свидетельствует уровень глюкозы в сыворотке крови натощак >200 мг/дл.
19. Застойная сердечная недостаточность II степени или выше, Нью-Йоркская ассоциация кардиологов (NYHA).
20. Имеет заметное удлинение интервала QTc(F) при скрининге или исходном уровне (интервал QTc[F] > 470 мсек) с использованием метода коррекции частоты сердечных сокращений Фридериции.
21. История инфаркта миокарда (в течение 12 месяцев) или нестабильной стенокардии (в течение 6 месяцев) до включения в исследование.
22. История инсульта или транзиторных ишемических атак в течение 6 месяцев до включения в исследование.
23. Серьезное сосудистое заболевание (например, аневризма аорты, требующая хирургического вмешательства, или недавний тромбоз периферических артерий) в течение 6 месяцев до включения в исследование.
24. Признаки геморрагического диатеза или коагулопатии (при отсутствии терапевтической антикоагулянтной терапии).
25. История внутричерепного абсцесса в течение 6 месяцев до включения в исследование.
26. Наличие в анамнезе другого злокачественного новообразования в предшествующие 3 года с безрецидивным интервалом < 3 лет. Пациенты с предшествующей историей рака in situ или базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи имеют право на участие.
27. Доказательства любой активной инфекции, требующей госпитализации или внутривенного введения антибиотиков в течение 2 недель до включения в исследование.
28. Известная гиперчувствительность к любым вспомогательным веществам тесеватиниба.
29. Неспособность глотать или всасывать перорально принимаемые лекарства.