Studie van monotherapie met tesevatinib bij patiënten met recidiverend glioblastoom

Inclusiecriteria:

1. Bereidheid en bekwaamheid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en te voldoen aan het onderzoeksprotocol zoals beoordeeld door de onderzoeker
2. Leeftijd ≥ 18 jaar
3. Kamofsky-prestatiestatus ≥70%
4. Stabiele of afnemende dosis corticosteroïden binnen 5 dagen voorafgaand aan 5. studie-inschrijving.
5. Voor vrouwen die niet postmenopauzaal zijn (d.w.z. < 12 maanden na de laatste menstruatie) of chirurgisch steriel (afwezigheid van eierstokken en/of baarmoeder) en die seksueel actief zijn: afspraak om een ​​geschikte anticonceptiemethode te gebruiken (orale anticonceptiva, intra-uteriene anticonceptiemiddelen, barrièremethode van anticonceptie in combinatie met zaaddodende gelei) tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
6. Voor mannelijke patiënten die seksueel actief zijn en die partners zijn van premenopauzale vrouwen: akkoord om een ​​barrièremethode van anticonceptie te gebruiken tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
7. Histologisch bevestigd glioblastoom. Een lokaal pathologierapport vormt een adequate documentatie van de histologie voor opname in het onderzoek. Patiënten met een initiële diagnose van een glioom van lagere graad komen in aanmerking als uit een daaropvolgende biopsie werd vastgesteld dat het een glioblastoom was.
8. Eerste recidief na gelijktijdige of adjuvante chemoradiotherapie. Beeldvormingsbevestiging van eerste tumorprogressie of hergroei zoals gedefinieerd door de RANO-criteria. Er moeten minimaal 12 weken zijn verstreken vanaf de voltooiing van de radiotherapie tot aan het begin van de studie om de kans op MRI-veranderingen in verband met stralingsnecrose, die ten onrechte kan worden gediagnosticeerd als progressie van de ziekte, tot een minimum te beperken, tenzij er een nieuwe laesie buiten het stralingsveld is of ondubbelzinnig bewijs van levensvatbare tumor op histopathologische bemonstering.
9. Voorafgaande behandeling met TMZ voor laaggradig glioom of glioblastoom.
10. Niet meer dan één eerdere systemische behandelingslijn voor glioblastoom. Gelijktijdige en adjuvante op TMZ gebaseerde chemotherapie, inclusief de combinatie van TMZ met een onderzoeksmiddel, wordt beschouwd als één therapielijn.
11. Voorafgaande therapie met gammames of andere focale hooggedoseerde radiotherapie is toegestaan, maar de patiënt moet histologische documentatie van een recidief hebben, tenzij de recidief een nieuwe laesie is buiten het bestraalde veld.

12. Herstel van de toxische effecten van eerdere therapie, met een minimale tijd van:

    1. ≥ 28 dagen verstreken na toediening van eerdere cytotoxische middelen, behalve ≥ 14 dagen na vincristine, ≥ 21 dagen na procarbazine en ≥ 42 dagen na nitrosureas
    2. ≥ 28 dagen verstreken vanaf de toediening van een onderzoeksmiddel
    3. ≥ 14 dagen verstreken na toediening van een niet-cytotoxisch middel (bijv. interferon, tamoxifen, thalidomide, cis-retinoïnezuur)

13. Patiënten die recent een operatie hebben ondergaan voor terugkerende of progressieve tumoren komen in aanmerking op voorwaarde dat:

    1. Een operatie moet de herhaling hebben bevestigd
    2. Er moet een restziekte zijn
    3. Er moeten minimaal 28 dagen zijn verstreken vanaf de dag van de operatie tot de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Voor kern- of naaldbiopsie moeten minimaal 7 dagen zijn verstreken voordat de studie wordt gestart
14. Beschikbaarheid van in formaline gefixeerde in paraffine ingebedde tumorweefseldiagnostiek van glioblastoom.

Uitsluitingscriteria:

1. Gelijktijdige therapeutische interventie (inclusief radiotherapie en NovoTTF).
2. Eerdere blootstelling aan EGFR-remmers.
3. Eerdere blootstelling aan bevacizumab of een ander op VEGF of VEGF-receptor gericht middel binnen 8 weken na aanvang van het onderzoek.
4. Voorafgaande behandeling met prolifeprospan 20 met carmustinewafel.
5. Eerder intracerebraal middel.
6. Bewijs van recente bloeding op baseline MRI van de hersenen. Patiënten met klinisch asymptomatische aanwezigheid van hemosiderine, het oplossen van hemorragische veranderingen in verband met chirurgie, of de aanwezigheid van een onderbroken bloeding in de tumor komen echter in aanmerking.
7. Noodzaak van dringende palliatieve interventie voor primaire ziekte (bijv. snel toenemende intracraniale druk, dreigende hernia, ongecontroleerde aanvallen).

8. Hematologie:

   ANC < 1,5 x109/L; Plt < 100 x109/L Hgb < 9,0 g/dL binnen 7 dagen voorafgaand aan inschrijving. Het gebruik van transfusie of andere ingrepen om een ​​Hb ≥ 9 g/dL te bereiken is acceptabel.

9. T.Bili. ≥ 1,5 x ULN (behalve bij patiënten met de ziekte van Gilbert).
10. AST(SGOT), ALT(SGPT) of alkalische fosfatase (ALP) ≥ 2,5 x ULN.
11. S. Creëer. > 1,5 x ULN.
12. K+ of Mg+ < LLN.
13. Bij afwezigheid van therapeutische bedoeling om de patiënt te antistollen: INR > 1,5 of PT > 1,5 xULN of aPTT > 1,5 xULN Therapeutische antistolling.
14. Bekende contra-indicatie voor MRI, zoals pacemaker, granaatscherven of oculair vreemd lichaam.
15. Gedurende de voorafgaande 2 weken elk voorgeschreven medicijn gebruikt waarvan de onderzoeker oordeelt dat het waarschijnlijk het onderzoek verstoort of een bijkomend risico vormt voor de patiënt bij deelname, met name remmers of inductoren van cytochroom P450 (CYP)3A4 (zie bijlage 5). Een stabiel regime (≥ 4 weken) van antidepressiva van de klasse van selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI's) is toegestaan ​​(gebruikelijke SSRI's zijn escitalopramoxalaat, citalopram, fluvoxamine, paroxetine, sertraline en fluoxetine).
16. Geneesmiddelen gebruiken die verband houden met torsades de pointes of waarvan bekend is dat ze het QTc(F)-interval matig of ernstig verlengen
17. Geschiedenis van torsades de pointes, ventriculaire tachycardie of fibrillatie, pathologische sinusbradycardie (< 50 bpm), hartblok (exclusief eerstegraads blok, alleen PR-interval) of congenitaal lang QT-syndroom. Patiënten met een voorgeschiedenis van atriale aritmieën moeten worden besproken met de medische monitor.
18. Ongecontroleerde diabetes, zoals blijkt uit een nuchtere serumglucosespiegel >200 mg/dL
19. New York Heart Association (NYHA) Graad II of hoger congestief hartfalen.
20. Heeft een duidelijke verlenging van het QTc(F)-interval bij screening of baseline (QTc[F]-interval > 470 msec) met behulp van de Fridericia-methode voor hartslagcorrectie.
21. Geschiedenis van een myocardinfarct (binnen 12 maanden) of onstabiele angina pectoris (binnen 6 maanden) voorafgaand aan de studie-inschrijving.
22. Geschiedenis van een beroerte of voorbijgaande ischemische aanvallen binnen 6 maanden voorafgaand aan de studie-inschrijving.
23. Significante vasculaire ziekte (bijv. aorta-aneurysma waarvoor chirurgisch herstel nodig is of recente perifere arteriële trombose) binnen 6 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie.
24. Bewijs van bloedingsdiathese of coagulopathie (bij afwezigheid van therapeutische antistolling).
25. Geschiedenis van intracranieel abces binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving voor de studie.
26. Geschiedenis van een andere maligniteit in de voorgaande 3 jaar, met een ziektevrij interval van < 3 jaar. Patiënten met een voorgeschiedenis van in situ kanker of basale of plaveiselcelkanker komen in aanmerking.
27. Bewijs van een actieve infectie die ziekenhuisopname of IV-antibiotica vereist binnen 2 weken voorafgaand aan de studie-inschrijving.
28. Bekende overgevoeligheid voor een van de hulpstoffen van tesevatinib.
29. Onvermogen om oraal toegediende medicatie door te slikken of te absorberen.