Studie zur Tesevatinib-Monotherapie bei Patienten mit rezidivierendem Glioblastom

Einschlusskriterien:

1. Bereitschaft und Fähigkeit, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben und das vom Prüfarzt beurteilte Studienprotokoll einzuhalten
2. Alter ≥ 18 Jahre alt
3. Kamofsky-Leistungsstatus ≥70%
4. Stabile oder abnehmende Dosis von Kortikosteroiden innerhalb von 5 Tagen vor Studienaufnahme.
5. Für Frauen, die nicht postmenopausal (d. h. < 12 Monate nach der letzten Menstruation) oder chirurgisch steril (fehlende Eierstöcke und/oder Gebärmutter) und sexuell aktiv sind: Zustimmung zur Anwendung einer angemessenen Verhütungsmethode (orale Kontrazeptiva, intrauterine Kontrazeptiva, Barrieremethode zur Empfängnisverhütung in Verbindung mit Spermizidgel) während der Behandlungsdauer und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments.
6. Für männliche Patienten, die sexuell aktiv sind und die Partner von prämenopausalen Frauen sind: Zustimmung zur Anwendung einer Barrieremethode zur Empfängnisverhütung während des Behandlungszeitraums und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments.
7. Histologisch gesichertes Glioblastom. Ein lokaler pathologischer Bericht stellt eine angemessene Dokumentation der Histologie für den Studieneinschluss dar. Patienten mit einer Erstdiagnose eines Glioms niedrigeren Grades sind geeignet, wenn bei einer nachfolgenden Biopsie ein Glioblastom festgestellt wurde.
8. Erstes Rezidiv nach gleichzeitiger oder adjuvanter Radiochemotherapie. Bildgebende Bestätigung der ersten Tumorprogression oder des erneuten Wachstums gemäß den RANO-Kriterien. Vom Abschluss der Strahlentherapie bis zum Eintritt in die Studie müssen mindestens 12 Wochen vergangen sein, um das Potenzial für MRT-Veränderungen im Zusammenhang mit Strahlennekrose zu minimieren, die als Fortschreiten der Krankheit fehldiagnostiziert werden könnten, es sei denn, es gibt eine neue Läsion außerhalb des Bestrahlungsfelds oder eindeutige Beweise dafür lebensfähiger Tumor bei histopathologischer Probenahme.
9. Vorherige Behandlung mit TMZ bei niedriggradigem Gliom oder Glioblastom.
10. Nicht mehr als eine vorherige systemische Behandlungslinie für Glioblastom. Die gleichzeitige und adjuvante TMZ-basierte Chemotherapie, einschließlich der Kombination von TMZ mit einem Prüfpräparat, wird als eine Therapielinie betrachtet.
11. Eine vorherige Therapie mit Gamma-Knife oder einer anderen fokalen Hochdosis-Strahlentherapie ist zulässig, aber der Patient muss anschließend eine histologische Dokumentation des Rezidivs haben, es sei denn, das Rezidiv ist eine neue Läsion außerhalb des bestrahlten Feldes.

12. Erholung von den toxischen Wirkungen der vorherigen Therapie mit einer Mindestzeit von:

    1. ≥ 28 Tage sind seit der Verabreichung eines vorherigen zytotoxischen Mittels vergangen, mit Ausnahme von ≥ 14 Tagen von Vincristin, ≥ 21 Tagen von Procarbazin und ≥ 42 Tagen von Nitroharnstoffen
    2. ≥ 28 Tage sind seit der Verabreichung eines Prüfpräparats vergangen
    3. ≥ 14 Tage seit Verabreichung eines nicht-zytotoxischen Mittels (z. B. Interferon, Tamoxifen, Thalidomid, cis-Retinsäure) vergangen

13. Patienten, die sich kürzlich einer Operation wegen eines rezidivierenden oder fortschreitenden Tumors unterzogen haben, sind förderfähig, sofern:

    1. Die Operation muss das Rezidiv bestätigt haben
    2. Es muss eine Resterkrankung vorhanden sein
    3. Vom Tag der Operation bis zur ersten Dosis des Studienmedikaments müssen mindestens 28 Tage vergangen sein. Für Stanz- oder Nadelbiopsien müssen vor Studieneintritt mindestens 7 Tage vergangen sein
14. Verfügbarkeit von Formalin-fixiertem Paraffin-eingebettetem Tumorgewebe zur Diagnose von Glioblastomen.

Ausschlusskriterien:

1. Gleichzeitige therapeutische Intervention (einschließlich Strahlentherapie und NovoTTF).
2. Vorherige Exposition gegenüber EGFR-Inhibitoren.
3. Vorherige Exposition gegenüber Bevacizumab oder einem anderen VEGF- oder VEGF-Rezeptor-gerichteten Wirkstoff innerhalb von 8 Wochen vor Studienbeginn.
4. Vorbehandlung mit Prolifeprospan 20 mit Carmustin-Wafer.
5. Früherer intrazerebraler Wirkstoff.
6. Hinweise auf eine kürzliche Blutung im Ausgangs-MRT des Gehirns. Patienten mit klinisch asymptomatischem Vorhandensein von Hämosiderin, sich zurückbildenden hämorrhagischen Veränderungen im Zusammenhang mit einer Operation oder punktuellen Blutungen im Tumor sind jedoch geeignet.
7. Notwendigkeit einer dringenden palliativen Intervention bei Primärerkrankung (z. B. schnell ansteigender Hirndruck, drohende Herniation, unkontrollierte Krampfanfälle).

8. Hämatologie:

   ANC < 1,5 x 109/l; Plt < 100 x 109/L Hgb < 9,0 g/dL innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung. Der Einsatz von Transfusionen oder anderen Eingriffen zur Erreichung eines Hb ≥ 9 g/dl ist akzeptabel.

9. T.Bili. ≥ 1,5 x ULN (außer bei Patienten mit diagnostizierter Gilbert-Krankheit).
10. AST(SGOT), ALT(SGPT) oder alkalische Phosphatase (ALP) ≥ 2,5 x ULN.
11. S. Erstellen. > 1,5 x ULN.
12. K+ oder Mg+ < LLN.
13. Bei fehlender therapeutischer Absicht zur Antikoagulation des Patienten: INR > 1,5 oder PT > 1,5 x ULN oder aPTT > 1,5 x ULN Therapeutische Antikoagulation.
14. Bekannte Kontraindikation für MRT, wie z. B. Herzschrittmacher, Granatsplitter oder Fremdkörper im Auge.
15. In den letzten 2 Wochen verschreibungspflichtige Medikamente verwendet, die nach Einschätzung des Prüfarztes wahrscheinlich die Studie stören oder ein zusätzliches Risiko für den Patienten bei der Teilnahme darstellen, insbesondere Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom P450 (CYP)3A4 (siehe Anhang 5). Eine stabile Therapie (≥ 4 Wochen) mit Antidepressiva der Klasse der selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) ist zulässig (übliche SSRIs umfassen Escitalopramoxalat, Citalopram, Fluvoxamin, Paroxetin, Sertralin und Fluoxetin).
16. Einnahme von Medikamenten, die mit Torsades de Pointes in Verbindung stehen oder bekanntermaßen das QTc(F)-Intervall mäßig oder stark verlängern
17. Vorgeschichte von Torsades de Pointes, ventrikulärer Tachykardie oder Kammerflimmern, pathologischer Sinusbradykardie (< 50 bpm), Herzblock (ausgenommen Block ersten Grades, nur PR-Intervall) oder angeborenes langes QT-Syndrom. Patienten mit atrialen Arrhythmien in der Vorgeschichte sollten mit dem medizinischen Monitor besprochen werden.
18. Unkontrollierter Diabetes, nachgewiesen durch Nüchtern-Serumglukosespiegel >200 mg/dL
19. Stauungsinsuffizienz Grad II oder höher der New York Heart Association (NYHA).
20. Hat eine deutliche Verlängerung des QTc(F)-Intervalls beim Screening oder bei Studienbeginn (QTc[F]-Intervall > 470 ms) unter Verwendung der Fridericia-Methode zur Korrektur der Herzfrequenz.
21. Vorgeschichte eines Myokardinfarkts (innerhalb von 12 Monaten) oder instabiler Angina (innerhalb von 6 Monaten) vor Studieneinschluss.
22. Vorgeschichte von Schlaganfällen oder vorübergehenden ischämischen Attacken innerhalb von 6 Monaten vor Studieneinschreibung.
23. Signifikante Gefäßerkrankung (z. B. Aortenaneurysma, das eine chirurgische Reparatur erfordert, oder kürzlich aufgetretene periphere arterielle Thrombose) innerhalb von 6 Monaten vor Studieneinschluss.
24. Anzeichen einer Blutungsdiathese oder Koagulopathie (ohne therapeutische Antikoagulation).
25. Vorgeschichte eines intrakraniellen Abszesses innerhalb von 6 Monaten vor Studieneinschreibung.
26. Vorgeschichte einer anderen Malignität in den letzten 3 Jahren mit einem krankheitsfreien Intervall von < 3 Jahren. Patienten mit Vorgeschichte von In-situ-Krebs oder Basal- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut sind förderfähig.
27. Nachweis einer aktiven Infektion, die einen Krankenhausaufenthalt oder IV-Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor Studieneinschluss erfordert.
28. Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der sonstigen Bestandteile von Tesevatinib.
29. Unfähigkeit, oral verabreichte Medikamente zu schlucken oder zu absorbieren.