Estudo da Monoterapia com Tesevatinibe em Pacientes com Glioblastoma Recorrente

Critério de inclusão:

1. Vontade e capacidade de fornecer consentimento informado por escrito e de cumprir o protocolo do estudo, conforme julgado pelo investigador
2. Idade ≥ 18 anos
3. Status de desempenho Kamofsky ≥70%
4. Dose estável ou decrescente de corticosteróides dentro de 5 dias antes do estudo 5. inscrição.
5. Para mulheres que não estão na pós-menopausa (isto é, < 12 meses após a última menstruação) ou cirurgicamente estéreis (ausência de ovários e/ou útero) e que são sexualmente ativas: concordância em usar um método contraceptivo adequado (contraceptivos orais, dispositivo intra-uterino, método contraceptivo de barreira em conjunto com geleia espermicida) durante o período de tratamento e por pelo menos 6 meses após a última dose do medicamento em estudo.
6. Para pacientes do sexo masculino que são sexualmente ativos e que são parceiros de mulheres na pré-menopausa: concordância em usar um método contraceptivo de barreira durante o período de tratamento e por pelo menos 6 meses após a última dose do medicamento do estudo.
7. Glioblastoma confirmado histologicamente. Um relatório de patologia local constitui documentação adequada de histologia para inclusão no estudo. Pacientes com diagnóstico inicial de glioma de baixo grau são elegíveis se uma biópsia subsequente for determinada como glioblastoma.
8. Primeira recorrência após quimiorradioterapia concomitante ou adjuvante. Confirmação por imagem da progressão ou recrescimento do primeiro tumor, conforme definido pelos critérios RANO. Um mínimo de 12 semanas deve ter decorrido desde a conclusão da radioterapia até a entrada no estudo para minimizar o potencial de alterações na RM relacionadas à necrose por radiação que podem ser diagnosticadas erroneamente como progressão da doença, a menos que haja uma nova lesão fora do campo de radiação ou evidência inequívoca de tumor viável na amostragem histopatológica.
9. Tratamento prévio com TMZ para glioma ou glioblastoma de baixo grau.
10. Não mais do que uma linha anterior de tratamento sistêmico para glioblastoma. A quimioterapia concomitante e adjuvante baseada em TMZ, incluindo a combinação de TMZ com um agente experimental, é considerada uma linha de terapia.
11. A terapia prévia com faca gama ou outra radioterapia focal de alta dose é permitida, mas o paciente deve ter documentação histológica subsequente de recorrência, a menos que a recorrência seja uma nova lesão fora do campo irradiado.

12. Recuperação dos efeitos tóxicos da terapia anterior, com um tempo mínimo de:

    1. ≥ 28 dias decorridos desde a administração de quaisquer agentes citotóxicos anteriores, exceto ≥ 14 dias de vincristina, ≥ 21 dias de procarbazina e ≥ 42 dias de nitrosureias
    2. ≥ 28 dias decorridos desde a administração de qualquer agente experimental
    3. ≥ 14 dias decorridos desde a administração de qualquer agente não citotóxico (por exemplo, interferon, tamoxifeno, talidomida, ácido cis-retinóico)

13. Pacientes que foram submetidos a cirurgia recente para tumor recorrente ou progressivo são elegíveis, desde que:

    1. A cirurgia deve ter confirmado a recorrência
    2. Deve haver doença residual
    3. Um mínimo de 28 dias deve ter decorrido desde o dia da cirurgia até a primeira dose do medicamento do estudo. Para biópsia de núcleo ou agulha, um mínimo de 7 dias deve ter decorrido antes da entrada no estudo
14. Disponibilidade de tecido tumoral fixado em formol e embebido em parafina para diagnóstico de glioblastoma.

Critério de exclusão:

1. Intervenção terapêutica concomitante (incluindo radioterapia e NovoTTF).
2. Exposição prévia a inibidores de EGFR.
3. Exposição prévia ao bevacizumabe ou outro agente direcionado ao receptor de VEGF ou VEGF dentro de 8 semanas do início do estudo.
4. Tratamento prévio com prolifeprospan 20 com wafer de carmustina.
5. Agente intracerebral prévio.
6. Evidência de hemorragia recente na ressonância magnética do cérebro. No entanto, pacientes com presença clinicamente assintomática de hemossiderina, resolução de alterações hemorrágicas relacionadas à cirurgia ou presença de hemorragia pontuada no tumor são elegíveis.
7. Necessidade de intervenção paliativa urgente para doença primária (por exemplo, aumento rápido da pressão intracraniana, herniação iminente, convulsões descontroladas).

8. Hematologia:

   CAN < 1,5 x109/L; Plt < 100 x109/L Hgb < 9,0 g/dL dentro de 7 dias antes da inscrição. O uso de transfusão ou outra intervenção para atingir Hb ≥ 9 g/dL é aceitável.

9. T.Bili. ≥ 1,5 x LSN (exceto em pacientes diagnosticados com doença de Gilbert).
10. AST(SGOT), ALT(SGPT) ou fosfatase alcalina (ALP) ≥ 2,5 x LSN.
11. S. Cria. > 1,5 x LSN.
12. K+ ou Mg+ < LLN.
13. Na ausência de intenção terapêutica de anticoagular o paciente: INR > 1,5 ou PT > 1,5 xULN ou aPTT > 1,5 xULN Anticoagulação terapêutica.
14. Contra-indicação conhecida para ressonância magnética, como marca-passo cardíaco, estilhaço ou corpo estranho ocular.
15. Usou qualquer medicamento prescrito durante as 2 semanas anteriores que o investigador julgue provavelmente interferir no estudo ou representar um risco adicional para o paciente em participar, especificamente inibidores ou indutores do citocromo P450 (CYP)3A4 (consulte o Apêndice 5). Um regime estável (≥ 4 semanas) de antidepressivos da classe dos inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS) é permitido (ISRS comuns incluem oxalato de escitalopram, citalopram, fluvoxamina, paroxetina, sertralina e fluoxetina).
16. Tomar qualquer medicamento associado a torsades de pointes ou conhecido por prolongar moderada ou gravemente o intervalo QTc(F)
17. História de torsades de pointes, taquicardia ou fibrilação ventricular, bradicardia sinusal patológica (< 50 bpm), bloqueio cardíaco (excluindo bloqueio de primeiro grau, sendo apenas intervalo PR) ou síndrome do QT longo congênito. Pacientes com histórico de arritmias atriais devem ser discutidos com o Monitor Médico.
18. Diabetes não controlado, evidenciado pelo nível sérico de glicose em jejum > 200 mg/dL
19. New York Heart Association (NYHA) Grau II ou maior insuficiência cardíaca congestiva.
20. Tem prolongamento acentuado do intervalo QTc(F) na triagem ou linha de base (intervalo QTc[F] > 470 mseg) usando o método Fridericia de correção da frequência cardíaca.
21. História de infarto do miocárdio (dentro de 12 meses) ou angina instável (dentro de 6 meses) antes da inscrição no estudo.
22. História de acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório dentro de 6 meses antes da inscrição no estudo.
23. Doença vascular significativa (por exemplo, aneurisma da aorta que requer reparo cirúrgico ou trombose arterial periférica recente) dentro de 6 meses antes da inscrição no estudo.
24. Evidência de diátese hemorrágica ou coagulopatia (na ausência de anticoagulação terapêutica).
25. História de abscesso intracraniano dentro de 6 meses antes da inscrição no estudo.
26. História de outra neoplasia maligna nos últimos 3 anos, com intervalo livre de doença < 3 anos. Pacientes com história prévia de câncer in situ ou câncer de pele basocelular ou escamoso são elegíveis.
27. Evidência de qualquer infecção ativa que exija hospitalização ou antibióticos IV dentro de 2 semanas antes da inscrição no estudo.
28. Hipersensibilidade conhecida a qualquer excipiente de tesevatinib.
29. Incapacidade de engolir ou absorver medicamentos administrados por via oral.