Studie av Tesevatinib monoterapi hos pasienter med tilbakevendende glioblastom

Inklusjonskriterier:

1. Vilje og evne til å gi skriftlig informert samtykke og til å overholde studieprotokollen som bedømt av etterforskeren
2. Alder ≥ 18 år gammel
3. Kamofsky ytelsesstatus ≥70 %
4. Stabil eller avtagende dose av kortikosteroider innen 5 dager før studie 5. registrering.
5. For kvinner som ikke er postmenopausale (dvs. < 12 måneder etter siste menstruasjon) eller kirurgisk sterile (fravær av eggstokker og/eller livmor) og som er seksuelt aktive: avtale om å bruke en adekvat prevensjonsmetode (orale prevensjonsmidler, intrauterin prevensjonsanordning, barriereprevensjonsmetode i forbindelse med sæddrepende gelé) under behandlingsperioden og i minst 6 måneder etter siste dose av studiemedikamentet.
6. For mannlige pasienter som er seksuelt aktive og som er partnere til premenopausale kvinner: avtale om å bruke en barrieremetode for prevensjon i behandlingsperioden og i minst 6 måneder etter siste dose av studiemedikamentet.
7. Histologisk bekreftet glioblastom. En lokal patologirapport utgjør adekvat dokumentasjon av histologi for studieinkludering. Pasienter med en innledende diagnose av et gliom av lavere grad er kvalifisert hvis en påfølgende biopsi ble fastslått å være glioblastom.
8. Første tilbakefall etter samtidig eller adjuvant kjemoradioterapi. Bildebekreftelse av første tumorprogresjon eller gjenvekst som definert av RANO-kriteriene. Det må ha gått minst 12 uker fra fullført strålebehandling til studiestart for å minimere potensialet for MR-endringer relatert til strålingsnekrose som kan feildiagnostiseres som sykdomsprogresjon, med mindre det er en ny lesjon utenfor strålefeltet eller utvetydige bevis for levedyktig svulst ved histopatologisk prøvetaking.
9. Tidligere behandling med TMZ for lavgradig gliom eller glioblastom.
10. Ikke mer enn én tidligere linje med systemisk behandling for glioblastom. Samtidig og adjuvant TMZ-basert kjemoterapi, inkludert kombinasjonen av TMZ med et undersøkelsesmiddel, regnes som én behandlingslinje.
11. Forhåndsbehandling med gammakniv eller annen fokal høydosestrålebehandling er tillatt, men pasienten må ha påfølgende histologisk dokumentasjon på residiv, med mindre tilbakefallet er en ny lesjon utenfor det bestrålte feltet.

12. Gjenoppretting fra de toksiske effektene av tidligere behandling, med en minimumstid på:

    1. ≥ 28 dager gikk fra administrering av tidligere cytotoksiske midler, bortsett fra ≥ 14 dager fra vinkristin, ≥ 21 dager fra prokarbazin og ≥ 42 dager fra nitrourea
    2. ≥ 28 dager gikk fra administrering av ethvert forsøksmiddel
    3. ≥ 14 dager gått fra administrering av et ikke-cytotoksisk middel (f.eks. interferon, tamoxifen, thalidomid, cis-retinsyre)

13. Pasienter som nylig har gjennomgått operasjon for tilbakevendende eller progressiv svulst er kvalifisert forutsatt at:

    1. Kirurgi må ha bekreftet tilbakefallet
    2. Det må være gjenværende sykdom
    3. Det må ha gått minst 28 dager fra operasjonsdagen til første dose av studiemedikamentet. For kjerne- eller nålbiopsi må det ha gått minst 7 dager før studiestart
14. Tilgjengelighet av formalinfiksert parafininnstøpt tumorvevsdiagnostikk av glioblastom.

Ekskluderingskriterier:

1. Samtidig terapeutisk intervensjon (inkludert strålebehandling og NovoTTF).
2. Tidligere eksponering for EGFR-hemmere.
3. Tidligere eksponering for bevacizumab eller andre VEGF- eller VEGF-reseptormålrettede midler innen 8 uker etter studiestart.
4. Tidligere behandling med prolifeprospan 20 med carmustin wafer.
5. Tidligere intracerebralt middel.
6. Bevis for nylig blødning ved baseline MR av hjernen. Pasienter med klinisk asymptomatisk tilstedeværelse av hemosiderin, oppløsning av hemoragiske endringer relatert til kirurgi eller tilstedeværelse av punktblødning i svulsten er kvalifisert.
7. Behov for akutt palliativ intervensjon for primær sykdom (f.eks. raskt økende intrakranielt trykk, forestående herniering, ukontrollerte anfall).

8. Hematologi:

   ANC < 1,5 x 109/L; Plt < 100 x109/L Hgb < 9,0 g/dL innen 7 dager før påmelding. Bruk av transfusjon eller annen intervensjon for å oppnå Hb ≥ 9 g/dL er akseptabelt.

9. T.Bili. ≥ 1,5 x ULN (unntatt hos pasienter diagnostisert med Gilberts sykdom).
10. AST(SGOT), ALT(SGPT) eller alkalisk fosfatase (ALP) ≥ 2,5 x ULN.
11. S. Creat. > 1,5 x ULN.
12. K+ eller Mg+ < LLN.
13. I fravær av terapeutisk hensikt å antikoagulere pasienten: INR > 1,5 eller PT > 1,5 xULN eller aPTT > 1,5 xULN Terapeutisk antikoagulasjon.
14. Kjent kontraindikasjon for MR, slik som pacemaker, splitter eller okulært fremmedlegeme.
15. Brukt noen reseptbelagte medisiner i løpet av de siste 2 ukene som etterforskeren vurderer sannsynligvis vil forstyrre studien eller utgjøre en ekstra risiko for pasienten ved å delta, spesielt hemmere eller induktorer av cytokrom P450 (CYP)3A4 (se vedlegg 5). Et stabilt regime (≥ 4 uker) med antidepressiva av klassen selektive serotoninreopptakshemmere (SSRI) er tillatt (vanlige SSRIer inkluderer escitalopramoksalat, citalopram, fluvoksamin, paroksetin, sertralin og fluoksetin).
16. Inntak av legemidler assosiert med torsades de pointes eller kjent for å forlenge QTc(F)-intervallet moderat eller alvorlig
17. Anamnese med torsades de pointes, ventrikkeltakykardi eller fibrillering, patologisk sinusbradykardi (< 50 bpm), hjerteblokkering (unntatt førstegradsblokkering, som kun er PR-intervall), eller medfødt lang QT-syndrom. Pasienter med tidligere atriearytmier bør diskuteres med Medical Monitor.
18. Ukontrollert diabetes, som dokumentert ved fastende serumglukosenivå >200 mg/dL
19. New York Heart Association (NYHA) grad II eller høyere kongestiv hjertesvikt.
20. Har markert forlengelse av QTc(F)-intervall ved screening eller baseline (QTc[F]-intervall > 470 msek) ved bruk av Fridericia-metoden for korreksjon for hjertefrekvens.
21. Anamnese med hjerteinfarkt (innen 12 måneder) eller ustabil angina (innen 6 måneder) før studieregistrering.
22. Anamnese med slag eller forbigående iskemiske anfall innen 6 måneder før studieregistrering.
23. Betydelig vaskulær sykdom (f.eks. aortaaneurisme som krever kirurgisk reparasjon eller nylig perifer arteriell trombose) innen 6 måneder før studieregistrering.
24. Bevis på blødende diatese eller koagulopati (i fravær av terapeutisk antikoagulasjon).
25. Anamnese med intrakraniell abscess innen 6 måneder før studieregistrering.
26. Anamnese med en annen malignitet de siste 3 årene, med et sykdomsfritt intervall på < 3 år. Pasienter med tidligere historie med in situ-kreft eller basal- eller plateepitelkreft er kvalifisert.
27. Bevis på aktiv infeksjon som krever sykehusinnleggelse eller IV-antibiotika innen 2 uker før studieregistrering.
28. Kjent overfølsomhet overfor alle hjelpestoffer av tesevatinib.
29. Manglende evne til å svelge eller absorbere oralt administrert medisin.