Estudio de monoterapia con tesevatinib en pacientes con glioblastoma recurrente

Criterios de inclusión:

1. Voluntad y capacidad para dar su consentimiento informado por escrito y para cumplir con el protocolo del estudio a juicio del investigador
2. Edad ≥ 18 años
3. Estado funcional de Kamofsky ≥70 %
4. Dosis estable o decreciente de corticosteroides dentro de los 5 días previos al estudio 5. inscripción.
5. Para mujeres que no son posmenopáusicas (es decir, < 12 meses después de la última menstruación) o quirúrgicamente estériles (ausencia de ovarios y/o útero) y que son sexualmente activas: acuerdo para usar un método anticonceptivo adecuado (anticonceptivos orales, dispositivo anticonceptivo intrauterino, método anticonceptivo de barrera junto con gel espermicida) durante el período de tratamiento y durante al menos 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.
6. Para pacientes masculinos que son sexualmente activos y que son parejas de mujeres premenopáusicas: acuerdo para usar un método anticonceptivo de barrera durante el período de tratamiento y durante al menos 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.
7. Glioblastoma confirmado histológicamente. Un informe patológico local constituye una documentación adecuada de la histología para la inclusión en el estudio. Los pacientes con un diagnóstico inicial de glioma de menor grado son elegibles si una biopsia posterior determinó que era glioblastoma.
8. Primera recurrencia después de quimiorradioterapia concurrente o adyuvante. Confirmación por imágenes de la primera progresión o rebrote del tumor según lo definido por los criterios RANO. Debe haber transcurrido un mínimo de 12 semanas desde la finalización de la radioterapia hasta el ingreso al estudio para minimizar la posibilidad de cambios en la resonancia magnética relacionados con la necrosis por radiación que podrían diagnosticarse erróneamente como progresión de la enfermedad, a menos que haya una nueva lesión fuera del campo de radiación o evidencia inequívoca de tumor viable en el muestreo histopatológico.
9. Tratamiento previo con TMZ para glioma o glioblastoma de bajo grado.
10. No más de una línea previa de tratamiento sistémico para el glioblastoma. La quimioterapia basada en TMZ concurrente y adyuvante, incluida la combinación de TMZ con un agente en investigación, se considera una línea de terapia.
11. Se permite la terapia previa con bisturí de rayos gamma u otra radioterapia focal de dosis alta, pero el paciente debe tener documentación histológica posterior de recurrencia, a menos que la recurrencia sea una nueva lesión fuera del campo irradiado.

12. Recuperación de los efectos tóxicos de la terapia previa, con un tiempo mínimo de:

    1. ≥ 28 días transcurridos desde la administración de cualquier agente citotóxico previo, excepto ≥ 14 días de vincristina, ≥ 21 días de procarbazina y ≥ 42 días de nitrosureas
    2. ≥ 28 días transcurridos desde la administración de cualquier agente en investigación
    3. ≥ 14 días transcurridos desde la administración de cualquier agente no citotóxico (p. ej., interferón, tamoxifeno, talidomida, ácido cis-retinoico)

13. Los pacientes que se han sometido a una cirugía reciente por un tumor recurrente o progresivo son elegibles siempre que:

    1. La cirugía debe haber confirmado la recurrencia.
    2. Debe haber enfermedad residual.
    3. Debe haber transcurrido un mínimo de 28 días desde el día de la cirugía hasta la primera dosis del fármaco del estudio. Para la biopsia con aguja o con núcleo, debe haber transcurrido un mínimo de 7 días antes de ingresar al estudio
14. Disponibilidad de tejido tumoral fijado en formalina e incluido en parafina diagnóstico de glioblastoma.

Criterio de exclusión:

1. Intervención terapéutica concurrente (incluyendo radioterapia y NovoTTF).
2. Exposición previa a inhibidores de EGFR.
3. Exposición previa a bevacizumab u otro agente dirigido a VEGF o receptor de VEGF dentro de las 8 semanas posteriores al inicio del estudio.
4. Tratamiento previo con prolifeprospan 20 con oblea de carmustina.
5. Agente intracerebral previo.
6. Evidencia de hemorragia reciente en la resonancia magnética inicial del cerebro. Sin embargo, son elegibles los pacientes con presencia clínicamente asintomática de hemosiderina, cambios hemorrágicos en resolución relacionados con la cirugía o presencia de hemorragia puntual en el tumor.
7. Necesidad de una intervención paliativa urgente para la enfermedad primaria (p. ej., aumento rápido de la presión intracraneal, hernia inminente, convulsiones no controladas).

8. Hematología:

   RAN < 1,5 x109/L; Plt < 100 x109/L Hgb < 9,0 g/dL en los 7 días anteriores a la inscripción. El uso de transfusión u otra intervención para lograr Hb ≥ 9 g/dL es aceptable.

9. T. Bili. ≥ 1,5 x LSN (excepto en pacientes diagnosticados de enfermedad de Gilbert).
10. AST(SGOT), ALT(SGPT) o fosfatasa alcalina (ALP) ≥ 2,5 x LSN.
11. S. creat. > 1,5 x LSN.
12. K+ o Mg+ < LIN.
13. En ausencia de intención terapéutica de anticoagular al paciente: INR > 1,5 o PT > 1,5 xLSN o aPTT > 1,5 xLSN Anticoagulación terapéutica.
14. Contraindicación conocida para la resonancia magnética, como marcapasos cardíaco, metralla o cuerpo extraño ocular.
15. Usó cualquier medicamento recetado durante las 2 semanas anteriores que el investigador juzgue que probablemente interfiera con el estudio o que represente un riesgo adicional para el paciente al participar, específicamente inhibidores o inductores del citocromo P450 (CYP) 3A4 (consulte el Apéndice 5). Se permite un régimen estable (≥ 4 semanas) de antidepresivos de la clase de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) (los ISRS comunes incluyen oxalato de escitalopram, citalopram, fluvoxamina, paroxetina, sertralina y fluoxetina).
16. Tomar cualquier medicamento asociado con torsades de pointes o que se sabe que prolonga moderada o severamente el intervalo QTc (F)
17. Antecedentes de torsades de pointes, taquicardia o fibrilación ventricular, bradicardia sinusal patológica (< 50 lpm), bloqueo cardíaco (excluido el bloqueo de primer grado, siendo solo el intervalo PR) o síndrome de QT largo congénito. Los pacientes con antecedentes de arritmias auriculares deben consultarse con el Monitor médico.
18. Diabetes no controlada, como lo demuestra el nivel de glucosa sérica en ayunas> 200 mg / dL
19. Insuficiencia cardíaca congestiva de grado II o mayor de la New York Heart Association (NYHA).
20. Tiene una marcada prolongación del intervalo QTc(F) en la selección o al inicio (intervalo QTc[F] > 470 ms) utilizando el método Fridericia de corrección de la frecuencia cardíaca.
21. Antecedentes de infarto de miocardio (dentro de los 12 meses) o angina inestable (dentro de los 6 meses) antes de la inscripción en el estudio.
22. Antecedentes de accidente cerebrovascular o ataques isquémicos transitorios en los 6 meses anteriores a la inscripción en el estudio.
23. Enfermedad vascular significativa (por ejemplo, aneurisma aórtico que requiere reparación quirúrgica o trombosis arterial periférica reciente) dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción en el estudio.
24. Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía (en ausencia de anticoagulación terapéutica).
25. Antecedentes de absceso intracraneal en los 6 meses anteriores a la inscripción en el estudio.
26. Antecedentes de otra neoplasia maligna en los 3 años previos, con un intervalo libre de enfermedad < 3 años. Los pacientes con antecedentes de cáncer in situ o cáncer de piel de células basales o escamosas son elegibles.
27. Evidencia de cualquier infección activa que requiera hospitalización o antibióticos intravenosos dentro de las 2 semanas anteriores a la inscripción en el estudio.
28. Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los excipientes de tesevatinib.
29. Incapacidad para tragar o absorber medicamentos administrados por vía oral.