Étude sur la monothérapie par tésevatinib chez des patients atteints de glioblastome récurrent

Critère d'intégration:

1. Volonté et capacité à fournir un consentement éclairé écrit et à se conformer au protocole d'étude tel que jugé par l'investigateur
2. Âge ≥ 18 ans
3. Statut de performance Kamofsky ≥70%
4. Dose stable ou décroissante de corticostéroïdes dans les 5 jours précédant l'étude 5. inscription.
5. Pour les femmes non ménopausées (c'est-à-dire < 12 mois après la dernière menstruation) ou chirurgicalement stériles (absence d'ovaires et/ou d'utérus) et sexuellement actives : accord pour utiliser une méthode de contraception adéquate (contraceptifs oraux, dispositif contraceptif intra-utérin, méthode de contraception barrière en conjonction avec gelée spermicide) pendant la période de traitement et pendant au moins 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude.
6. Pour les patients de sexe masculin qui sont sexuellement actifs et qui sont partenaires de femmes préménopausées : accord pour utiliser une méthode de contraception barrière pendant la période de traitement et pendant au moins 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude.
7. Glioblastome histologiquement confirmé. Un rapport de pathologie locale constitue une documentation adéquate de l'histologie pour l'inclusion dans l'étude. Les patients avec un diagnostic initial de gliome de grade inférieur sont éligibles si une biopsie ultérieure a été déterminée comme étant un glioblastome.
8. Première récidive après chimioradiothérapie concomitante ou adjuvante. Confirmation par imagerie de la première progression tumorale ou de la repousse telle que définie par les critères RANO. Un minimum de 12 semaines doit s'être écoulé entre la fin de la radiothérapie et l'entrée dans l'étude afin de minimiser le risque de modifications de l'IRM liées à la radionécrose qui pourraient être diagnostiquées à tort comme une progression de la maladie, à moins qu'il n'y ait une nouvelle lésion en dehors du champ de rayonnement ou une preuve sans équivoque de tumeur viable sur prélèvement histopathologique.
9. Traitement antérieur par TMZ pour un gliome ou un glioblastome de bas grade.
10. Pas plus d'une ligne antérieure de traitement systémique pour le glioblastome. La chimiothérapie concomitante et adjuvante à base de TMZ, y compris la combinaison de TMZ avec un agent expérimental, est considérée comme une ligne de traitement.
11. Une thérapie antérieure avec un couteau gamma ou une autre radiothérapie focale à haute dose est autorisée, mais le patient doit avoir une documentation histologique ultérieure de la récidive, à moins que la récurrence ne soit une nouvelle lésion en dehors du champ irradié.

12. Récupération des effets toxiques d'un traitement antérieur, avec un temps minimum de :

    1. ≥ 28 jours se sont écoulés depuis l'administration de tout agent cytotoxique antérieur, sauf ≥ 14 jours depuis la vincristine, ≥ 21 jours depuis la procarbazine et ≥ 42 jours depuis les nitrosureas
    2. ≥ 28 jours se sont écoulés depuis l'administration de tout agent expérimental
    3. ≥ 14 jours se sont écoulés depuis l'administration de tout agent non cytotoxique (par exemple, interféron, tamoxifène, thalidomide, acide cis-rétinoïque)

13. Les patients ayant subi une intervention chirurgicale récente pour une tumeur récurrente ou évolutive sont éligibles à condition que :

    1. La chirurgie doit avoir confirmé la récidive
    2. Il doit y avoir une maladie résiduelle
    3. Un minimum de 28 jours doit s'être écoulé entre le jour de la chirurgie et la première dose du médicament à l'étude. Pour la biopsie au trocart ou à l'aiguille, un minimum de 7 jours doit s'être écoulé avant l'entrée à l'étude
14. Disponibilité du tissu tumoral fixé au formol et inclus en paraffine pour le diagnostic du glioblastome.

Critère d'exclusion:

1. Intervention thérapeutique concomitante (y compris radiothérapie et NovoTTF).
2. Exposition antérieure aux inhibiteurs de l'EGFR.
3. Exposition antérieure au bevacizumab ou à un autre agent ciblant le VEGF ou le récepteur du VEGF dans les 8 semaines suivant le début de l'étude.
4. Traitement préalable avec prolifeprospan 20 avec plaquette de carmustine.
5. Agent intracérébral antérieur.
6. Preuve d'une hémorragie récente sur l'IRM de base du cerveau. Cependant, les patients présentant une présence cliniquement asymptomatique d'hémosidérine, une résolution des changements hémorragiques liés à la chirurgie ou la présence d'une hémorragie ponctuée dans la tumeur sont éligibles.
7. Nécessité d'une intervention palliative urgente pour la maladie primaire (par exemple, augmentation rapide de la pression intracrânienne, hernie imminente, convulsions incontrôlées).

8. Hématologie:

   NAN < 1,5 x 109/L ; Plt < 100 x109/L Hgb < 9,0 g/dL dans les 7 jours précédant l'inscription. L'utilisation d'une transfusion ou d'une autre intervention pour atteindre une Hb ≥ 9 g/dL est acceptable.

9. T.Bili. ≥ 1,5 x LSN (sauf chez les patients diagnostiqués avec la maladie de Gilbert).
10. AST(SGOT), ALT(SGPT) ou phosphatase alcaline (ALP) ≥ 2,5 x LSN.
11. S. Créat. > 1,5 x LSN.
12. K+ ou Mg+ < LIN.
13. En l'absence d'intention thérapeutique d'anticoaguler le patient : INR > 1,5 ou TP > 1,5 xLSN ou aPTT > 1,5 xLSN Anticoagulation thérapeutique.
14. Contre-indication connue à l'IRM, telle que stimulateur cardiaque, éclat d'obus ou corps étranger oculaire.
15. A utilisé au cours des 2 semaines précédentes tout médicament sur ordonnance que l'investigateur juge susceptible d'interférer avec l'étude ou de présenter un risque supplémentaire pour le patient participant, en particulier des inhibiteurs ou des inducteurs du cytochrome P450 (CYP) 3A4 (voir annexe 5). Un régime stable (≥ 4 semaines) d'antidépresseurs de la classe des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) est autorisé (les ISRS courants comprennent l'oxalate d'escitalopram, le citalopram, la fluvoxamine, la paroxétine, la sertraline et la fluoxétine).
16. Prendre des médicaments associés aux torsades de pointes ou connus pour allonger modérément ou sévèrement l'intervalle QTc(F)
17. Antécédents de torsades de pointes, de tachycardie ou de fibrillation ventriculaire, de bradycardie sinusale pathologique (< 50 bpm), de bloc cardiaque (excluant le bloc du premier degré, étant l'intervalle PR uniquement) ou de syndrome du QT long congénital. Les patients ayant des antécédents d'arythmies auriculaires doivent être discutés avec le moniteur médical.
18. Diabète non contrôlé, mis en évidence par une glycémie à jeun > 200 mg/dL
19. Insuffisance cardiaque congestive de grade II ou supérieur de la New York Heart Association (NYHA).
20. Présente un allongement marqué de l'intervalle QTc(F) au dépistage ou au départ (intervalle QTc[F] > 470 msec) en utilisant la méthode Fridericia de correction de la fréquence cardiaque.
21. Antécédents d'infarctus du myocarde (dans les 12 mois) ou d'angor instable (dans les 6 mois) avant l'inscription à l'étude.
22. Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'accidents ischémiques transitoires dans les 6 mois précédant l'inscription à l'étude.
23. Maladie vasculaire importante (par exemple, anévrisme aortique nécessitant une réparation chirurgicale ou thrombose artérielle périphérique récente) dans les 6 mois précédant l'inscription à l'étude.
24. Preuve de diathèse hémorragique ou de coagulopathie (en l'absence d'anticoagulation thérapeutique).
25. Antécédents d'abcès intracrânien dans les 6 mois précédant l'inscription à l'étude.
26. Antécédents d'une autre tumeur maligne au cours des 3 années précédentes, avec un intervalle sans maladie de < 3 ans. Les patients ayant des antécédents de cancer in situ ou de cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau sont éligibles.
27. Preuve de toute infection active nécessitant une hospitalisation ou des antibiotiques IV dans les 2 semaines précédant l'inscription à l'étude.
28. Hypersensibilité connue à l'un des excipients du tesevatinib.
29. Incapacité d'avaler ou d'absorber des médicaments administrés par voie orale.