Allogen immunterapi baseret på naturlig dræber (NK) celleadoptiv overførsel i metastatisk gastrointestinal karcinom behandlet med Cetuximab (NK-EGFR01)
Allogen immunterapi baseret på naturlig dræbercelle-adoptiv overførsel i metastatisk gastrointestinal karcinom behandlet med Cetuximab: et fase I-forsøg
Gastrointestinale (GI) kræftformer står for de mest almindelige kræftformer. På trods af de seneste fremskridt inden for GI-kræftbehandlinger forbliver den samlede 5-årige overlevelsesrate for disse patienter uacceptabel, bortset fra patienter, der er kandidater til metastasekirurgisk resektion. Strategier, der fører til et fald i metastatisk antal og størrelse, vil bidrage til at forbedre sandsynligheden for at gennemgå en kurativ kirurgisk procedure.
Haploidentical Natural Killer (NK) celler kan persistere og ekspandere in vivo efter adoptiv overførsel og kan have en rolle i behandlingen af udvalgte maligniteter, da manglende genkendelse af den passende KIR-ligand på en mismatchet tumorcelle kan udløse NK-celle-eliminering af dette mål celle. NK udtrykker også en aktiverende Fc-receptor, der medierer antistofafhængig cellulær cytotoksicitet (ADCC) og produktion af immunmodulerende cytokiner som respons på antistof-coatede mål. Cetuximab, et IgG1 kimært monoklonalt antistof mod kolorektal cancer, der udtrykte EGFR (epidermal vækstfaktor receptor), forbedrer den samlede overlevelse og progressionsfri overlevelse og bevarer livskvalitetsmål hos patienter med tyktarmskræft, hvor andre behandlinger har fejlet.
I et forsøg på at forbedre resultatet i GI-kræftformer vil vi udføre et fase I/II klinisk forsøg, der vurderer NK-cellebaseret immunterapi. Patienter med levermetastaser relateret til en EGFR+ GI-kræft, tidligere behandlet med en standard kemoterapi, der ikke opnåede et fuldstændigt respons eller en kurativ resektion af resterende metastaser, vil blive inkluderet i dette fase I/II-forsøg støttet af det franske nationale kræftinstitut ( INCA, PHRC 2005). Denne fase I/II undersøgelse vil involvere 22 patienter. Hovedformålet med denne undersøgelse vil være at demonstrere sikkerheden ved NK-hepatisk intraarteriel infusion i forbindelse med cetuximab. Sekundære mål vil omfatte vurdering af den kliniske effektivitet af denne strategi.
Studieoversigt
Status
Betingelser
Detaljeret beskrivelse
Patienterne vil blive behandlet med en konditionerende kemoterapi inklusive 60 mg/kg intravenøs cyclophosphamid, 25 mg/m2 intravenøs fludarabin i 5 på hinanden følgende dage og cetuximab. En lymfaferese fra en haploidentisk relateret donor vil blive udført, og T-celler vil blive udtømt. Allogene NK-celler vil derefter adoptivt blive overført ved hepatisk intraarteriel infusion i henhold til en dosiseskaleringsprotokol (tre doser med mindst tre patienter pr. kohorte) for at definere den dosisbegrænsende toksicitet (DLT). Så vil yderligere 10 patienter modtage den anbefalede NK-celledosis.
Dosiseskaleringsprotokol: 3,10^6; 8,10^6 og 12,10^6 celler/kg af modtagerens kropsvægt.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Faktiske)
Fase
- Fase 1
Kontakter og lokationer
Studiesteder
-
-
-
Besançon, Frankrig, 25000
- University Hospital of Besancon
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Køn, der er berettiget til at studere
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- metastatisk gastrointestinal cancer (kolorektal, bugspytkirtel, tyndtarm, galdeveje), gastrointestinal stromal tumor eller fordøjelsesneuroendokrin tumor.
- tilstedeværelse af levermetastaser
- Alder > 18 og < 65 (mand og kvinde)
- ECOG præstationsstatus 0 eller 1
- EGFR-ekspression bekræftet af immunhistokemi
- allogen donor med en eller flere KIR/MHC klasse I mismatch
- fravær af alternativ behandling
- tegn på progressiv sygdom
- skriftligt informeret samtykke
Ekskluderingskriterier:
- ondartet sekundær sygdom dateret tilbage < 2 år (undtagelse: in situ karcinom i cervix uteri, tilstrækkeligt behandlet hudbasalcellecarcinom)
- overfølsomhed over for en af behandlingerne i denne undersøgelse
- historie med hjerte- eller respirationssvigt
- historie med autoimmun sygdom
- nyre- eller leversvigt
- graviditet eller amning
- patient med enhver medicinsk eller psykiatrisk tilstand eller sygdom, som ville gøre patienten uegnet til at deltage i denne undersøgelse.
- EBV-serologi negativ hos modtager og positiv hos donor
- bilirubin større end 1,5 gange øvre normalgrænse
- ASAT og/eller alkalisk fosfatase større end 5 gange øvre normalgrænse ved tilstedeværelse af levermetastaser.
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: Allogene NK-celler overføres
Patienterne vil blive behandlet med en konditionerende kemoterapi inklusive 60 mg/kg intravenøs cyclophosphamid, 25 mg/m2 intravenøs fludarabin i 5 på hinanden følgende dage og cetuximab.
En lymfaferese fra en haploidentisk relateret donor vil blive udført, og T-celler vil blive udtømt.
Allogene NK-celler vil derefter adoptivt blive overført ved hepatisk intraarteriel infusion i henhold til en dosiseskaleringsprotokol (tre doser med mindst tre patienter pr. kohorte) for at definere den dosisbegrænsende toksicitet (DLT).
T
|
dag -1: donor NK-celleoprensning; dag 0: adoptiv overførsel (ifølge en dosisoptrapning); Dosiseskaleringsprotokol: 3,10^6; 8,10^6 og 12,10^6 celler/kg af modtagerens kropsvægt
dag -8: cetuximab 400 mg/m2; dag -1 og hver uge (i 7 uger): cetuximab 250 mg/m2
dag -6: cyclophosphamid 60 mg/kg
dag -6 til dag -2: fludarabin 25 mg/m2
dag -1: tilsætning af 1000 UI/ml interleukin 2 til NK-celler og kultur natten over ved 37°C, 5% CO2; dag 0, time +12: 10 MUI af interleukin 2-injektion, 2 gange om ugen i 3 uger.
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tidsramme |
|---|---|
|
antal patienter med klinisk eller biologisk grad 3 eller 4 behandlingsrelaterede bivirkninger vurderet af CTCAE v4.0
Tidsramme: 6 uger
|
6 uger
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Samarbejdspartnere
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart
Primær færdiggørelse (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Skøn)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Skøn)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Yderligere relevante MeSH-vilkår
- Patologiske processer
- Neoplasmer
- Neoplastiske processer
- Neoplasma Metastase
- Lægemidlers fysiologiske virkninger
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Agenter fra det perifere nervesystem
- Analgetika
- Sensoriske systemagenter
- Analgetika, ikke-narkotisk
- Antirheumatiske midler
- Antineoplastiske midler
- Immunsuppressive midler
- Immunologiske faktorer
- Antineoplastiske midler, Alkylering
- Alkyleringsmidler
- Myeloablative agonister
- Antineoplastiske midler, immunologiske
- Cyclofosfamid
- Fludarabin
- Cetuximab
- Interleukin-2
Andre undersøgelses-id-numre
- N2005/48-A
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .