Alogenní imunoterapie založená na adopčním přenosu buněk přirozených zabíječů (NK) u metastatického gastrointestinálního karcinomu léčeného cetuximabem (NK-EGFR01)
Alogenní imunoterapie založená na adopčním transferu přirozených zabíječských buněk u metastatického gastrointestinálního karcinomu léčeného cetuximabem: studie fáze I
Gastrointestinální (GI) karcinomy představují nejčastější zhoubné nádory. Navzdory nedávným pokrokům v léčbě rakoviny GI zůstává 5leté celkové přežití těchto pacientů nepřijatelné, s výjimkou pacientů, kteří jsou kandidáty na chirurgickou resekci metastáz. Strategie vedoucí ke snížení počtu a velikosti metastáz přispějí ke zvýšení pravděpodobnosti podstoupit kurativní chirurgický výkon.
Haploidentické přirozené zabíječe (NK) buňky mohou přetrvávat a expandovat in vivo po adoptivním přenosu a mohou hrát roli v léčbě vybraných malignit, protože selhání rozpoznání vhodného KIR ligandu na nesprávné nádorové buňce může vyvolat eliminaci tohoto cíle NK buňkami. buňka. NK také exprimuje aktivační Fc receptor, který zprostředkovává buněčnou cytotoxicitu závislou na protilátkách (ADCC) a produkci imunomodulačních cytokinů v reakci na cíle potažené protilátkou. Cetuximab, IgG1 chimérická monoklonální protilátka proti kolorektálnímu karcinomu, která exprimuje EGFR (receptor epidermálního růstového faktoru), zlepšuje celkové přežití a přežití bez progrese a zachovává měřítka kvality života u pacientů s kolorektálním karcinomem, u kterých jiná léčba selhala.
Ve snaze zlepšit výsledky u karcinomů GI provedeme klinickou studii fáze I/II hodnotící imunoterapii založenou na NK buňkách. Pacienti s jaterními metastázami souvisejícími s rakovinou EGFR+ GI, dříve léčeni standardní chemoterapií, která nedosáhla kompletní odpovědi nebo kurativní resekce reziduálních metastáz, budou zahrnuti do této studie fáze I/II podporované Francouzským národním institutem pro rakovinu ( INCA, PHRC 2005). Tato studie fáze I/II bude zahrnovat 22 pacientů. Hlavním cílem této studie bude prokázat bezpečnost NK jaterní intraarteriální infuze ve spojení s cetuximabem. Sekundární cíle budou zahrnovat posouzení klinické účinnosti této strategie.
Přehled studie
Postavení
Detailní popis
Pacienti budou léčeni kondicionační chemoterapií zahrnující 60 mg/kg intravenózního cyklofosfamidu, 25 mg/m2 intravenózního fludarabinu po dobu 5 po sobě jdoucích dnů a cetuximab. Bude provedena lymfaferéza od haploidentického příbuzného dárce a T buňky budou vyčerpány. Alogenní NK buňky pak budou adoptivně přeneseny jaterní intraarteriální infuzí podle protokolu eskalace dávky (tři dávky s alespoň třemi pacienty na kohortu), aby se definovala toxicita omezující dávku (DLT). Poté 10 dalších pacientů dostane doporučenou dávku NK buněk.
Protokol eskalace dávky: 3.10^6; 8,10^6 a 12,10^6 buněk/kg tělesné hmotnosti příjemce.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 1
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
-
Besançon, Francie, 25000
- University Hospital of Besancon
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Popis
Kritéria pro zařazení:
- metastatický gastrointestinální nádor (kolorektální, slinivka, tenké střevo, žlučovody), gastrointestinální stromální nádor nebo trávicí neuroendokrinní nádor.
- přítomnost metastáz v játrech
- Věk > 18 a < 65 (muži a ženy)
- Stav výkonu ECOG 0 nebo 1
- Exprese EGFR potvrzena imunohistochemicky
- alogenní dárce s jedním nebo více neshodami KIR/MHC třídy I
- absence alternativní léčby
- důkaz progresivního onemocnění
- písemný informovaný souhlas
Kritéria vyloučení:
- maligní sekundární onemocnění datované do 2 let (výjimka: in situ karcinom děložního čípku, adekvátně léčený kožní bazaliom)
- přecitlivělost na jednu z léčebných metod této studie
- srdeční nebo respirační selhání v anamnéze
- anamnéza autoimunitního onemocnění
- selhání ledvin nebo jater
- těhotenství nebo kojení
- pacient s jakýmkoliv zdravotním nebo psychiatrickým stavem nebo nemocí, kvůli které by byl pacient nevhodný pro vstup do této studie.
- EBV sérologie negativní u příjemce a pozitivní u dárce
- bilirubin vyšší než 1,5násobek horní hranice normálu
- AST a/nebo alkalická fosfatáza vyšší než 5násobek horní hranice normálu v přítomnosti jaterních metastáz.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: N/A
- Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Alogenní přenos NK buněk
Pacienti budou léčeni kondicionační chemoterapií zahrnující 60 mg/kg intravenózního cyklofosfamidu, 25 mg/m2 intravenózního fludarabinu po dobu 5 po sobě jdoucích dnů a cetuximab.
Bude provedena lymfaferéza od haploidentického příbuzného dárce a T buňky budou vyčerpány.
Alogenní NK buňky pak budou adoptivně přeneseny jaterní intraarteriální infuzí podle protokolu eskalace dávky (tři dávky s alespoň třemi pacienty na kohortu), aby se definovala toxicita omezující dávku (DLT).
T
|
den -1: purifikace donorových NK buněk; den 0: adoptivní převod (podle eskalace dávky); Protokol eskalace dávky: 3.10^6; 8,10^6 a 12,10^6 buněk/kg tělesné hmotnosti příjemce
den -8: cetuximab 400 mg/m2; den -1 a každý týden (po dobu 7 týdnů): cetuximab 250 mg/m2
den -6: cyklofosfamid 60 mg/kg
den -6 až den -2: fludarabin 25 mg/m2
den -1: přidání 1000 UI/ml interleukinu 2 k NK buňkám a kultivace přes noc při 37 °C, 5 % CO2; den 0, hodina +12 : 10 MUI interleukinu 2 injekce, 2krát týdně po dobu 3 týdnů.
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Časové okno |
|---|---|
|
počet pacientů s klinickými nebo biologickými nežádoucími účinky 3. nebo 4. stupně souvisejícími s léčbou podle hodnocení CTCAE v4.0
Časové okno: 6 týdnů
|
6 týdnů
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Spolupracovníci
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia
Primární dokončení (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Odhad)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Odhad)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
- Patologické procesy
- Novotvary
- Neoplastické procesy
- Metastáza novotvaru
- Fyziologické účinky léků
- Molekulární mechanismy farmakologického působení
- Agenti periferního nervového systému
- Analgetika
- Agenti smyslového systému
- Analgetika, nenarkotika
- Antirevmatika
- Antineoplastická činidla
- Imunosupresivní látky
- Imunologické faktory
- Antineoplastická činidla, Alkylační
- Alkylační činidla
- Myeloablativní agonisté
- Antineoplastická činidla, Imunologická
- Cyklofosfamid
- Fludarabin
- Cetuximab
- Interleukin-2
Další identifikační čísla studie
- N2005/48-A
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .