Allogen immunterapi basert på naturlig morder (NK) celleadoptiv overføring ved metastatisk gastrointestinal karsinom behandlet med Cetuximab (NK-EGFR01)
Allogen immunterapi basert på adoptiv overføring av naturlig drepende celle ved metastatisk gastrointestinal karsinom behandlet med Cetuximab: en fase I-studie
Gastrointestinale (GI) kreftformer står for de vanligste kreftformene. Til tross for nylige fremskritt innen GI-kreftbehandlinger, forblir den totale 5-årige overlevelsesraten for disse pasientene uakseptabel, bortsett fra pasienter som er kandidater for metastasekirurgisk reseksjon. Strategier som fører til en reduksjon av metastatisk antall og størrelse vil bidra til å forbedre sannsynligheten for å gjennomgå en kurativ kirurgisk prosedyre.
Haploidentical Natural Killer (NK) celler kan vedvare og ekspandere in vivo etter adoptiv overføring og kan ha en rolle i behandlingen av utvalgte maligniteter, siden unnlatelse av å gjenkjenne den passende KIR-liganden på en feiltilpasset tumorcelle kan utløse NK-celle-eliminering av det målet celle. NK uttrykker også en aktiverende Fc-reseptor som medierer antistoffavhengig cellulær cytotoksisitet (ADCC) og produksjon av immunmodulerende cytokiner som respons på antistoffbelagte mål. Cetuximab, et IgG1 kimært monoklonalt antistoff mot tykktarmskreft som uttrykte EGFR (epidermal vekstfaktorreseptor), forbedrer total overlevelse og progresjonsfri overlevelse og bevarer livskvalitetsmål hos pasienter med tykktarmskreft der andre behandlinger har mislyktes.
I et forsøk på å forbedre resultatet ved GI-kreft, vil vi gjennomføre en fase I/II klinisk studie som vurderer NK-cellebasert immunterapi. Pasienter med levermetastaser relatert til en EGFR+ GI-kreft, tidligere behandlet med en standard kjemoterapi som ikke oppnådde en fullstendig respons eller en kurativ reseksjon av gjenværende metastaser, vil bli inkludert i denne fase I/II-studien støttet av det franske nasjonale kreftinstituttet ( INCA, PHRC 2005). Denne fase I/II-studien vil involvere 22 pasienter. Hovedformålet med denne studien vil være å demonstrere sikkerheten ved NK leverintraarteriell infusjon i forbindelse med cetuximab. Sekundære mål vil inkludere vurdering av den kliniske effekten av denne strategien.
Studieoversikt
Status
Detaljert beskrivelse
Pasienter vil bli behandlet med en kondisjonerende kjemoterapi inkludert 60 mg/kg intravenøs cyklofosfamid, 25 mg/m2 intravenøs fludarabin i 5 påfølgende dager og cetuximab. En lymfaferese fra en haploidentisk relatert donor vil bli utført og T-celler vil bli utarmet. Allogene NK-celler vil deretter adoptivt overføres ved hepatisk intraarteriell infusjon i henhold til en doseeskaleringsprotokoll (tre doser med minst tre pasienter per kohort) for å definere den dosebegrensende toksisiteten (DLT). Da vil 10 flere pasienter få anbefalt NK-celledose.
Doseeskaleringsprotokoll: 3,10^6; 8,10^6 og 12,10^6 celler/kg av mottakerens kroppsvekt.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
-
Besançon, Frankrike, 25000
- University Hospital of Besancon
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Kjønn som er kvalifisert for studier
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- metastatisk gastrointestinal kreft (kolorektal, bukspyttkjertel, tynntarm, galleveier), gastrointestinal stromal svulst eller fordøyelsesnevroendokrin svulst.
- tilstedeværelse av levermetastaser
- Alder > 18 og < 65 (mann og kvinne)
- ECOG ytelsesstatus 0 eller 1
- EGFR-uttrykk bekreftet av immunhistokjemi
- allogen donor med en eller flere KIR/MHC klasse I mismatch
- fravær av alternativ behandling tilgjengelig
- bevis på progressiv sykdom
- skriftlig informert samtykke
Ekskluderingskriterier:
- ondartet sekundær sykdom datert tilbake < 2 år (unntak: in situ karsinom i cervix uteri, adekvat behandlet hudbasalcellekarsinom)
- overfølsomhet mot en av behandlingene i denne studien
- historie med hjerte- eller respirasjonssvikt
- historie med autoimmun sykdom
- nyre- eller leversvikt
- graviditet eller amming
- pasient med enhver medisinsk eller psykiatrisk tilstand eller sykdom som ville gjøre pasienten uegnet for å delta i denne studien.
- EBV-serologi negativ hos mottaker og positiv hos donor
- bilirubin større enn 1,5 ganger øvre normalgrense
- ASAT og/eller alkalisk fosfatase større enn 5 ganger øvre normalgrense i nærvær av levermetastaser.
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Allogene NK-celler overføres
Pasienter vil bli behandlet med en kondisjonerende kjemoterapi inkludert 60 mg/kg intravenøs cyklofosfamid, 25 mg/m2 intravenøs fludarabin i 5 påfølgende dager og cetuximab.
En lymfaferese fra en haploidentisk relatert donor vil bli utført og T-celler vil bli utarmet.
Allogene NK-celler vil deretter adoptivt overføres ved hepatisk intraarteriell infusjon i henhold til en doseeskaleringsprotokoll (tre doser med minst tre pasienter per kohort) for å definere den dosebegrensende toksisiteten (DLT).
T
|
dag -1: rensing av donor-NK-celler; dag 0: adoptiv overføring (i henhold til en doseøkning); Doseeskaleringsprotokoll: 3,10^6; 8,10^6 og 12,10^6 celler/kg av mottakerens kroppsvekt
dag -8: cetuximab 400 mg/m2; dag -1 og hver uke (i 7 uker): cetuximab 250 mg/m2
dag -6: cyklofosfamid 60 mg/kg
dag -6 til dag -2: fludarabin 25 mg/m2
dag -1: tilsetning av 1000 UI/ml interleukin 2 til NK-celler og kultur over natten ved 37°C, 5% CO2; dag 0, time +12: 10 MUI av interleukin 2-injeksjon, 2 ganger i uken i løpet av 3 uker.
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tidsramme |
|---|---|
|
antall pasienter med klinisk eller biologisk grad 3 eller 4 behandlingsrelaterte bivirkninger vurdert av CTCAE v4.0
Tidsramme: 6 uker
|
6 uker
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Samarbeidspartnere
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart
Primær fullføring (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Anslag)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Anslag)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Patologiske prosesser
- Neoplasmer
- Neoplastiske prosesser
- Neoplasma Metastase
- Fysiologiske effekter av legemidler
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Agenter fra det perifere nervesystemet
- Analgetika
- Sensoriske systemagenter
- Analgetika, ikke-narkotisk
- Antirevmatiske midler
- Antineoplastiske midler
- Immunsuppressive midler
- Immunologiske faktorer
- Antineoplastiske midler, Alkylering
- Alkyleringsmidler
- Myeloablative agonister
- Antineoplastiske midler, immunologiske
- Cyklofosfamid
- Fludarabin
- Cetuximab
- Interleukin-2
Andre studie-ID-numre
- N2005/48-A
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .