Inmunoterapia alogénica basada en transferencia adoptiva de células asesinas naturales (NK) en carcinoma gastrointestinal metastásico tratado con cetuximab (NK-EGFR01)
Inmunoterapia alogénica basada en la transferencia adoptiva de células asesinas naturales en el carcinoma gastrointestinal metastásico tratado con cetuximab: un ensayo de fase I
Los cánceres gastrointestinales (GI) representan los cánceres más comunes. A pesar de los avances recientes en los tratamientos del cáncer GI, la tasa de supervivencia general a 5 años para estos pacientes sigue siendo inaceptable, excepto para los pacientes que son candidatos para la resección quirúrgica de metástasis. Las estrategias que conduzcan a una disminución del número y tamaño de las metástasis contribuirán a mejorar la probabilidad de someterse a un procedimiento quirúrgico curativo.
Las células asesinas naturales (NK) haploidénticas pueden persistir y expandirse in vivo después de la transferencia adoptiva y pueden tener un papel en el tratamiento de tumores malignos seleccionados, ya que la falla en reconocer el ligando KIR apropiado en una célula tumoral no coincidente puede desencadenar la eliminación de ese objetivo por parte de las células NK. celúla. NK también expresa un receptor Fc activador que media la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) y la producción de citocinas inmunomoduladoras en respuesta a objetivos recubiertos de anticuerpos. Cetuximab, un anticuerpo monoclonal quimérico IgG1 contra el cáncer colorrectal que expresa EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico), mejora la supervivencia general y la supervivencia libre de progresión y preserva las medidas de calidad de vida en pacientes con cáncer colorrectal en quienes otros tratamientos han fallado.
En un intento por mejorar el resultado en los cánceres gastrointestinales, realizaremos un ensayo clínico de fase I/II que evalúe la inmunoterapia basada en células NK. Los pacientes con metástasis hepáticas relacionadas con un cáncer EGFR+ GI, tratados previamente con una quimioterapia estándar que no logró una respuesta completa o una resección curativa de las metástasis residuales, se incluirán en este ensayo de fase I/II respaldado por el Instituto Nacional Francés del Cáncer ( INCA, PHRC 2005). Este estudio de fase I/II involucrará a 22 pacientes. El principal objetivo de este estudio será demostrar la seguridad de la infusión intraarterial hepática de NK en asociación con cetuximab. Los objetivos secundarios incluirán la evaluación de la eficacia clínica de esta estrategia.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Descripción detallada
Los pacientes serán tratados con quimioterapia de acondicionamiento que incluye 60 mg/kg de ciclofosfamida intravenosa, 25 mg/m2 de fludarabina intravenosa durante 5 días consecutivos y cetuximab. Se realizará una linfaféresis de un donante emparentado haploidéntico y se agotarán las células T. A continuación, las células NK alogénicas se transferirán adoptivamente mediante infusión intraarterial hepática de acuerdo con un protocolo de aumento de dosis (tres dosis con al menos tres pacientes por cohorte) para definir la toxicidad limitante de la dosis (DLT). Luego, 10 pacientes más recibirán la dosis recomendada de células NK.
Protocolo de escalada de dosis: 3.10^6; 8,10^6 y 12,10^6 células/kg de peso corporal del receptor.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Besançon, Francia, 25000
- University Hospital of Besancon
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- cáncer gastrointestinal metastásico (colorrectal, páncreas, intestino delgado, vías biliares), tumor del estroma gastrointestinal o tumor neuroendocrino digestivo.
- presencia de metástasis hepáticas
- Edad > 18 y < 65 (hombres y mujeres)
- Estado de desempeño ECOG 0 o 1
- Expresión de EGFR confirmada por inmunohistoquímica
- donante alogénico con una o más discrepancias de KIR/MHC clase I
- ausencia de tratamiento alternativo disponible
- evidencia de enfermedad progresiva
- Consentimiento informado por escrito
Criterio de exclusión:
- enfermedad secundaria maligna con una antigüedad de < 2 años (excepción: carcinoma in situ del cuello uterino, carcinoma de células basales de la piel tratado adecuadamente)
- hipersensibilidad contra uno de los tratamientos de este estudio
- antecedentes de insuficiencia cardíaca o respiratoria
- antecedentes de enfermedad autoinmune
- insuficiencia renal o hepática
- embarazo o lactancia
- Paciente con cualquier condición o enfermedad médica o psiquiátrica que lo haga inapropiado para participar en este estudio.
- Serología VEB negativa en receptor y positiva en donante
- bilirrubina superior a 1,5 veces el límite superior de lo normal
- ASAT y/o fosfatasa alcalina superior a 5 veces el límite superior normal en presencia de metástasis hepáticas.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Transferencia de células NK alogénicas
Los pacientes serán tratados con quimioterapia de acondicionamiento que incluye 60 mg/kg de ciclofosfamida intravenosa, 25 mg/m2 de fludarabina intravenosa durante 5 días consecutivos y cetuximab.
Se realizará una linfaféresis de un donante emparentado haploidéntico y se agotarán las células T.
A continuación, las células NK alogénicas se transferirán adoptivamente mediante infusión intraarterial hepática de acuerdo con un protocolo de aumento de dosis (tres dosis con al menos tres pacientes por cohorte) para definir la toxicidad limitante de la dosis (DLT).
T
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día -1: purificación de células NK del donante; día 0: transferencia adoptiva (según escalamiento de dosis); Protocolo de escalada de dosis: 3.10^6; 8,10^6 y 12,10^6 células/kg de peso corporal del receptor
día -8: cetuximab 400 mg/m2; día -1 y cada semana (durante 7 semanas): cetuximab 250 mg/m2
día -6: ciclofosfamida 60 mg/Kg
día -6 a día -2: fludarabina 25 mg/m2
día -1: adición de 1000 UI/ml de interleucina 2 a células NK y cultivo durante la noche a 37°C, CO2 al 5%; día 0, hora +12: 10 MUI de interleucina 2 inyectable, 2 veces por semana durante 3 semanas.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Periodo de tiempo |
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número de pacientes con eventos adversos relacionados con el tratamiento clínicos o biológicos de grado 3 o 4 según la evaluación de CTCAE v4.0
Periodo de tiempo: 6 semanas
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6 semanas
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimar)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Estimar)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Procesos Patológicos
- Neoplasias
- Procesos Neoplásicos
- Metástasis de neoplasias
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Agentes del sistema nervioso periférico
- Analgésicos
- Agentes del sistema sensorial
- Analgésicos no narcóticos
- Agentes antirreumáticos
- Agentes antineoplásicos
- Agentes inmunosupresores
- Factores inmunológicos
- Agentes antineoplásicos, alquilantes
- Agentes alquilantes
- Agonistas mieloablativos
- Agentes antineoplásicos inmunológicos
- Ciclofosfamida
- Fludarabina
- Cetuximab
- Interleucina-2
Otros números de identificación del estudio
- N2005/48-A
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