Imunoterapia alogênica baseada na transferência adotiva de células Natural Killer (NK) em carcinoma gastrointestinal metastático tratado com cetuximabe (NK-EGFR01)
Imunoterapia alogênica baseada na transferência adotiva de células natural killer em carcinoma gastrointestinal metastático tratado com cetuximabe: um estudo de fase I
Os cânceres gastrointestinais (GI) representam os cânceres mais comuns. Apesar dos recentes avanços nos tratamentos de câncer gastrointestinal, a taxa de sobrevida global de 5 anos para esses pacientes permanece inaceitável, exceto para pacientes candidatos à ressecção cirúrgica de metástases. Estratégias que levem à diminuição do número e tamanho das metástases contribuirão para aumentar a probabilidade de se submeter a um procedimento cirúrgico curativo.
Células Haploidênticas Natural Killer (NK) podem persistir e expandir in vivo após a transferência adotiva e podem ter um papel no tratamento de malignidades selecionadas, uma vez que a falha em reconhecer o ligante KIR apropriado em uma célula tumoral incompatível pode desencadear a eliminação desse alvo pelas células NK célula. NK também expressa um receptor Fc ativador que medeia a citotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC) e a produção de citocinas imunomoduladoras em resposta a alvos revestidos de anticorpos. Cetuximabe, um anticorpo monoclonal quimérico IgG1 contra câncer colorretal que expressa EGFR (receptor do fator de crescimento epidérmico), melhora a sobrevida global e a sobrevida livre de progressão e preserva as medidas de qualidade de vida em pacientes com câncer colorretal nos quais outros tratamentos falharam.
Em uma tentativa de melhorar o resultado em cânceres gastrointestinais, conduziremos um ensaio clínico de fase I/II avaliando a imunoterapia baseada em células NK. Pacientes com metástases hepáticas relacionadas a um câncer GI EGFR+, previamente tratados por quimioterapia padrão que não obtiveram uma resposta completa ou uma ressecção curativa de metástases residuais serão incluídos neste estudo de fase I/II apoiado pelo Instituto Nacional de Câncer da França ( INCA, PHRC 2005). Este estudo de fase I/II envolverá 22 pacientes. O principal objetivo deste estudo será demonstrar a segurança da infusão intra-arterial hepática de NK em associação com cetuximabe. Os objetivos secundários incluirão a avaliação da eficácia clínica desta estratégia.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Descrição detalhada
Os pacientes serão tratados com uma quimioterapia condicionante incluindo 60 mg/kg de ciclofosfamida intravenosa, 25 mg/m2 de fludarabina intravenosa por 5 dias consecutivos e cetuximabe. Uma linfaférese de um doador aparentado haploidêntico será realizada e as células T serão depletadas. As células NK alogênicas serão então transferidas adotivamente por infusão intra-arterial hepática de acordo com um protocolo de escalonamento de dose (três doses com pelo menos três pacientes por coorte) para definir a toxicidade limitante da dose (DLT). Em seguida, mais 10 pacientes receberão a dose recomendada de células NK.
Protocolo de escalonamento de dose: 3,10^6; 8,10^6 e 12,10^6 células/kg de peso corporal do receptor.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Besançon, França, 25000
- University Hospital of Besancon
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- câncer gastrointestinal metastático (colorretal, pâncreas, intestino delgado, ductos biliares), tumor estromal gastrointestinal ou tumor neuroendócrino digestivo.
- presença de metástases hepáticas
- Idade > 18 e < 65 (masculino e feminino)
- Status de desempenho ECOG 0 ou 1
- Expressão de EGFR confirmada por imuno-histoquímica
- doador alogênico com uma ou mais incompatibilidades KIR/MHC classe I
- ausência de tratamento alternativo disponível
- evidência de doença progressiva
- consentimento informado por escrito
Critério de exclusão:
- doença maligna secundária datada de < 2 anos (exceção: carcinoma in situ do colo do útero, carcinoma basocelular da pele adequadamente tratado)
- hipersensibilidade contra um dos tratamentos deste estudo
- história de insuficiência cardíaca ou respiratória
- história de doença auto-imune
- insuficiência renal ou hepática
- gravidez ou lactação
- paciente com qualquer condição ou doença médica ou psiquiátrica que torne o paciente inadequado para entrar neste estudo.
- Sorologia EBV negativa no receptor e positiva no doador
- bilirrubina superior a 1,5 vezes o limite superior do normal
- ASAT e/ou fosfatase alcalina maior que 5 vezes o limite superior do normal na presença de metástases hepáticas.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Transferência de células NK alogênicas
Os pacientes serão tratados com uma quimioterapia condicionante incluindo 60 mg/kg de ciclofosfamida intravenosa, 25 mg/m2 de fludarabina intravenosa por 5 dias consecutivos e cetuximabe.
Uma linfaférese de um doador aparentado haploidêntico será realizada e as células T serão depletadas.
As células NK alogênicas serão então transferidas adotivamente por infusão intra-arterial hepática de acordo com um protocolo de escalonamento de dose (três doses com pelo menos três pacientes por coorte) para definir a toxicidade limitante da dose (DLT).
T
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dia -1: purificação das células NK do doador; dia 0: transferência adotiva (de acordo com um escalonamento de dose); Protocolo de escalonamento de dose: 3,10^6; 8,10^6 e 12,10^6 células/kg de peso corporal do receptor
dia -8: cetuximabe 400 mg/m2; dia -1 e todas as semanas (durante 7 semanas): cetuximab 250 mg/m2
dia -6: ciclofosfamida 60 mg/Kg
dia -6 ao dia -2: fludarabina 25 mg/m2
dia -1 : adição de 1000 UI/ml de interleucina 2 às células NK e cultivo noturno a 37°C, 5%CO2 ; dia 0, hora +12: 10 MUI de injeção de interleucina 2, 2 vezes por semana durante 3 semanas.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Prazo |
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número de pacientes com eventos adversos clínicos ou biológicos de grau 3 ou 4 relacionados ao tratamento, conforme avaliado por CTCAE v4.0
Prazo: 6 semanas
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6 semanas
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimativa)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Processos Patológicos
- Neoplasias
- Processos Neoplásicos
- Neoplasia Metástase
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Agentes do Sistema Nervoso Periférico
- Analgésicos
- Agentes do Sistema Sensorial
- Analgésicos, Não Narcóticos
- Agentes Antirreumáticos
- Agentes Antineoplásicos
- Agentes imunossupressores
- Fatores imunológicos
- Agentes Antineoplásicos Alquilantes
- Agentes Alquilantes
- Agonistas Mieloablativos
- Agentes Antineoplásicos Imunológicos
- Ciclofosfamida
- Fludarabina
- Cetuximabe
- Interleucina-2
Outros números de identificação do estudo
- N2005/48-A
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