Palbociclib Med Everolimus + Exemestan i f.Kr

Inklusionskriterier:

• Deltagerne skal opfylde følgende kriterier ved screeningsundersøgelse for at være berettiget til at deltage i undersøgelsen. Laboratorietests, der kræves for at være berettiget, skal gennemføres inden for 14 dage før registreringsdatoen. Diagnostiske tests, såsom MR- og CT-skanninger, skal udføres inden for 30 dage efter registreringen, og baseline-målinger skal dokumenteres inden for 14 dage efter registreringsdatoen.
• Deltagere med histologisk eller cytologisk bekræftet hormonreceptor (HR)-positiv, Her2-negativ metastatisk brystkræft. Central bekræftelse af HR-positivitet er ikke påkrævet

• Postmenopausale kvinder defineret som:

  • Alder >60 år

    --- eller

  • Alder >45 med intakt livmoder og amenoré i ≥ 12 på hinanden følgende måneder eller follikelstimulerende hormon (FSH) niveauer inden for postmenopausalt område i henhold til de områder, der er fastsat af testfaciliteten

    --- eller

  • Præmenopausale kvinder, der har været på en GnRH-agonist i mindst 6 uger før studiestart. Kvinder i denne gruppe SKAL forblive på GnRH-agonisten under protokolbehandlingens varighed

    --- eller

  • Status efter bilateral ooforektomi, efter tilstrækkelig heling efter operation;
• Mænd er berettigede, så længe de er på en GnRH-agonist i mindst 6 uger før studiestart. Mænd SKAL forblive på GnRH-agonisten under protokolbehandlingens varighed.
• Deltagerne skal have målbar sygdom i henhold til RECIST 1.1.

• Specifikt for tidligere behandling:

  • Deltagerne skal have radiologisk eller objektiv evidens for progression til et CDK4/6-hæmmerregime i metastaserende omgivelser OG tilbagefald/progression på en NSAI (defineret som enten tilbagefald ≤ 12 måneder efter at have afsluttet adjuverende NSAI eller udviklet sig gennem en NSAI for metastatisk eller lokalt fremskreden bryst Kræft)
  • Deltagerne kan have modtaget et hvilket som helst antal tidligere endokrine/hormonelle behandlingslinjer i metastaserende omgivelser, så længe ingen af ​​dem var exemestan-baserede, og den sidste dosis er ≥ 14 dage før registrering;
  • Deltagerne kan have modtaget op til én tidligere kemoterapilinje for fremskreden brystkræft, så længe den sidste dosis er ≥ 21 dage før registrering;
  • Deltagerne kan have modtaget tidligere biologiske behandlinger eller forsøgslægemidler, så længe den sidste dosis er ≥ 21 dage før registrering;
  • Deltagerne kan have modtaget strålebehandling til palliative formål, men må ikke have > grad 1 behandlingsrelaterede toksiciteter og have afsluttet behandling ≥ 14 dage før registrering
• Alder ≥18 år. Aldersbegrænsning gælder, da der i øjeblikket ikke er tilgængelige doserings- eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​palbociclib eller exemestan hos deltagere <18 år.
• ECOG ydeevnestatus ≤2 (Karnofsky ≥60 %, se appendiks A)
• For deltagere, der tilmelder sig fase IIa-delen af ​​studiet, tilgængelig(e) tumorlæsioner med henblik på forskningsbiopsi og villighed til at gennemgå en forskningsbiopsi før behandlingsstart og på tidspunktet for sygdomsprogression, samt en enkelt forskningsblodprøve før påbegyndelse af terapi. Deltagere, der gennemgår et forsøg på forskningsbiopsi under behandlingen, og hvor der opnås utilstrækkeligt væv, er stadig berettiget til at modtage protokolbehandling. De vil ikke være forpligtet til at gennemgå et gentaget forskningsbiopsiforsøg.
• For deltagere, der tilmelder sig fase IIa-delen af ​​undersøgelsen, villighed til at levere arkivale tumorprøver, når de er tilgængelige.

• Deltagerne skal have normal organ- og marvfunktion, som defineret nedenfor:

  • absolut neutrofiltal ≥1,5x109/L
  • blodplader ≥100 x109/L
  • samlet hæmoglobin ≥ 9 g/dL (som kan være efter transfusion)
  • total bilirubin ≤1,5 ​​x institutionel øvre normalgrænse
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institutionel øvre normalgrænse eller ≤5 × institutionel øvre normalgrænse for deltagere med levermetastisering
  • kreatinin ≤1,5 ​​x over institutionel normal eller ≥ 60 ml/min/1,73m2 for forsøgspersoner med kreatininniveauer over institutionelle normale.
  • baseline QTc < 500 ms
  • fastende plasmaglukose <140 mg/dL / 7,8 mmol/L
• Virkningerne af kombinationen af ​​palbociclib, everolimus og exemestan på det udviklende menneskelige foster er ukendt. I betragtning af, at kvinder i denne undersøgelse vil være post-menopausale efter berettigelseskriterier (de facto eller farmakologisk inducerede), forventes det, at der ikke vil være nogen kvinder i den fødedygtige alder i denne undersøgelse. Hvis en kvinde af en eller anden grund bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Bemærk, at præmenopausale kvinder og mænd kun er kvalificerede, hvis de har været på en GnRH-agonist i mindst 6 uger før studiestart. Disse deltagere SKAL forblive på GnRH-agonisten under protokolbehandlingens varighed. Sådanne deltagere bør rådgives inden studiestart om, at GnRH-agonister alene muligvis ikke er tilstrækkelig prævention, og at tilstrækkelig prævention (barrieremetode til prævention; abstinens) bør anvendes under undersøgelsens deltagelse.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Deltagere, der har udvist intolerance over for 125 mg Palbociclib, er ikke berettigede til fase I-delen.
• Deltagere, der modtager andre undersøgelsesmidler.
• Deltagere, der tidligere har modtaget behandling med en mTOR-hæmmer eller exemestan.
• Deltagere med en historie med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som palbociclib, everolimus eller exemestan.
• Deltagere med kendte hjernemetastaser kan tilmeldes denne undersøgelse, hvis strålebehandling og/eller operation er blevet afsluttet med minimum 3 måneders stabil sygdom påvist ved seriel evaluering ved CT (med kontrastforstærkning) eller MR. Sådanne deltagere må ikke længere kræve behandling med kortikosteroider eller enzyminducerende antiepileptiske lægemidler mod deres CNS-sygdom.
• Deltagere med bilateral diffus lymfangitisk karcinomatose.
• Deltagere med signifikant symptomatisk forringelse af lungefunktionen. Hvis det er klinisk indiceret, bør lungefunktionstests inklusive målinger af forudsagt lungevolumener, DLco, O2-mætning i hvile på rumluft overvejes for at udelukke restriktiv lungesygdom, pneumonitis eller lungeinfiltrater.
• Bevis på nuværende lungebetændelse
• Personer med organallograft, der kræver immunsuppression.

• Deltagere med ukontrolleret sammenfaldende sygdom, herunder, men ikke begrænset til:

  • Igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, symptomatisk hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav. Evnen til at overholde undersøgelseskravene skal vurderes af hver investigator på tidspunktet for screeningen for undersøgelsesdeltagelse;
  • Svækkelse af mave-tarmfunktionen eller som har en mave-tarmsygdom, der kan ændre absorptionen af ​​undersøgelseslægemidler væsentligt (f.eks. ulcerosa, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré eller malabsorptionssyndrom).
• Deltagere, der modtager medicin eller stoffer, der er moderate eller stærke hæmmere eller inducere af CYP3A inden for 7 dage efter registrering. Lister med medicin og stoffer, der er kendte eller med potentiale til at interagere med CYP3A-isoenzymer, findes i appendiks B og kan også findes i afsnit 2.4.1.2 og 5,8. Fordi listerne over disse midler konstant ændrer sig, er det vigtigt regelmæssigt at konsultere en hyppigt opdateret liste såsom: http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; medicinske referencetekster såsom Lægernes Desk Reference kan også give disse oplysninger. Som en del af procedurerne for tilmelding/informeret samtykke vil deltageren blive vejledt om risikoen for interaktioner med andre midler, og hvad man skal gøre, hvis der skal ordineres ny medicin, eller hvis deltageren overvejer en ny håndkøbsmedicin eller urteprodukt.
• Protonpumpehæmmere (PPI) kan tages under undersøgelsen, men det anbefales, at PPI tages 12 timer fra tidspunktet for administration af palbociclib. Om nødvendigt kan alternative antacida-terapier anvendes, herunder H2-receptorantagonister og lokalt virkende antacida. H2-receptorantagonister bør administreres med et forskudt doseringsregime (to gange dagligt). Doseringen af ​​palbociclib bør finde sted mindst 10 timer efter H2-receptorantagonist-aftendosis og 2 timer før H2-receptorantagonist-morgendosis.
• Gravide kvinder er udelukket.
• Personer med en anamnese med en anden malignitet er ikke kvalificerede undtagen i følgende omstændigheder: a) hvis de har været sygdomsfrie i mindst 5 år og vurderes af investigator at have lav risiko for gentagelse af den malignitet; b) hvis diagnosticeret med følgende kræftformer og behandlet inden for de seneste 5 år: duktalt carcinom in situ i brystet, livmoderhalskræft in situ og basalcelle- eller pladecellecarcinom i huden.
• Deltagere, der vides at være HIV-positive på antiretroviral kombinationsbehandling, er ikke kvalificerede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med palbociclib og everolimus. Derudover har disse personer øget risiko for dødelige infektioner, når de behandles med marvsuppressiv terapi. Passende undersøgelser vil blive udført hos deltagere, der modtager antiretroviral kombinationsterapi, når det er indiceret. Screening for HIV-infektion ved baseline er ikke påkrævet.