Palbociclib mit Everolimus + Exemestan in BC

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen bei der Screening-Untersuchung die folgenden Kriterien erfüllen, um an der Studie teilnehmen zu können. Die für die Teilnahmeberechtigung erforderlichen Labortests müssen innerhalb von 14 Tagen vor dem Datum der Registrierung abgeschlossen sein. Diagnostische Tests, wie MRTs und CT-Scans, müssen innerhalb von 30 Tagen nach der Registrierung durchgeführt werden, und Basismessungen müssen innerhalb von 14 Tagen nach dem Datum der Registrierung dokumentiert werden.
• Teilnehmer mit histologisch oder zytologisch bestätigtem Hormonrezeptor (HR)-positivem, Her2-negativem metastasierendem Brustkrebs. Eine zentrale Bestätigung der HR-Positivität ist nicht erforderlich

• Postmenopausale Frauen wie definiert als:

  • Alter >60 Jahre

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  • Alter > 45 Jahre mit intaktem Uterus und Amenorrhoe für ≥ 12 aufeinanderfolgende Monate oder Follikel-stimulierendes Hormon (FSH)-Spiegel im postmenopausalen Bereich gemäß den von der Prüfeinrichtung festgelegten Bereichen

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  • Frauen vor der Menopause, die vor Studienbeginn mindestens 6 Wochen lang einen GnRH-Agonisten erhalten haben. Frauen in dieser Gruppe MÜSSEN für die Dauer der Protokollbehandlung auf dem GnRH-Agonisten bleiben

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  • Status nach bilateraler Ovarektomie, nach ausreichender Heilung nach der Operation;
• Männer sind teilnahmeberechtigt, sofern sie mindestens 6 Wochen vor Studienbeginn einen GnRH-Agonisten einnehmen. Männer MÜSSEN für die Dauer der Protokollbehandlung auf dem GnRH-Agonisten bleiben.
• Die Teilnehmer müssen eine messbare Krankheit gemäß RECIST 1.1 haben.

• Besonderheiten der vorherigen Behandlung:

  • Die Teilnehmer müssen einen radiologischen oder objektiven Nachweis für eine Progression zu einem CDK4/6-Inhibitor-Regime in der metastasierten Umgebung UND einen Rückfall/Progression bei einem NSAI haben (definiert als entweder rezidiviert ≤ 12 Monate nach Abschluss einer adjuvanten NSAI oder fortschreitend durch eine NSAI für metastasierte oder lokal fortgeschrittene Brust Krebs)
  • Die Teilnehmer können eine beliebige Anzahl früherer endokriner/hormoneller Therapielinien im metastasierten Setting erhalten haben, solange keine davon Exemestan-basiert war und die letzte Dosis ≥ 14 Tage vor der Registrierung liegt;
  • Die Teilnehmer dürfen bis zu einer vorherigen Chemotherapielinie für fortgeschrittenen Brustkrebs erhalten haben, solange die letzte Dosis ≥ 21 Tage vor der Registrierung liegt;
  • Die Teilnehmer haben möglicherweise zuvor biologische Behandlungen oder Prüfpräparate erhalten, solange die letzte Dosis ≥ 21 Tage vor der Registrierung liegt;
  • Die Teilnehmer haben möglicherweise eine Strahlentherapie zu palliativen Zwecken erhalten, dürfen jedoch keine behandlungsbedingten Toxizitäten > Grad 1 aufweisen und die Behandlung ≥ 14 Tage vor der Registrierung abgeschlossen haben
• Alter ≥18 Jahre. Es gilt eine Altersbeschränkung, da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungsdaten zur Anwendung von Palbociclib oder Exemestan bei Teilnehmern unter 18 Jahren verfügbar sind.
• ECOG-Leistungsstatus ≤2 (Karnofsky ≥60 %, siehe Anhang A)
• Für Teilnehmer, die sich für den Phase-IIa-Teil der Studie anmelden, zugängliche Tumorläsion(en) zum Zweck der Forschungsbiopsie und die Bereitschaft, sich einer Forschungsbiopsie vor Beginn der Behandlung und zum Zeitpunkt des Fortschreitens der Krankheit zu unterziehen, sowie eine einzelne Forschungsblutprobe zuvor Beginn der Therapie. Teilnehmer, die sich einer versuchten Forschungsbiopsie während der Behandlung unterziehen und bei denen unzureichendes Gewebe gewonnen wurde, sind weiterhin für eine Protokolltherapie berechtigt. Sie müssen sich keinem erneuten Forschungsbiopsieversuch unterziehen.
• Für Teilnehmer, die sich für den Phase-IIa-Teil der Studie anmelden, Bereitschaft zur Bereitstellung von archivierten Tumorproben, sofern verfügbar.

• Die Teilnehmer müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

  • absolute Neutrophilenzahl ≥1,5x109/L
  • Blutplättchen ≥100 x109/l
  • Gesamthämoglobin ≥ 9 g/dl (kann nach Transfusion auftreten)
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts oder ≤5 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts für Teilnehmer mit Lebermetastasen
  • Kreatinin ≤ 1,5 x über dem institutionellen Normalwert oder ≥ 60 ml/min/1,73 m2 für Probanden mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert.
  • Ausgangs-QTc < 500 ms
  • Nüchtern-Plasmaglukose < 140 mg/dL / 7,8 mmol/L
• Die Auswirkungen der Kombination von Palbociclib, Everolimus und Exemestan auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Angesichts der Tatsache, dass die Frauen in dieser Studie nach Eignungskriterien postmenopausal sein werden (de facto oder pharmakologisch herbeigeführt), wird erwartet, dass es keine Frauen im gebärfähigen Alter in dieser Studie geben wird. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie aus irgendeinem Grund schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Zu beachten ist, dass prämenopausale Frauen und Männer nur dann teilnahmeberechtigt sind, wenn sie mindestens 6 Wochen vor Studienbeginn einen GnRH-Agonisten erhalten haben. Diese Teilnehmer MÜSSEN für die Dauer der Protokollbehandlung auf dem GnRH-Agonisten bleiben. Solche Teilnehmer sollten vor Studieneintritt darauf hingewiesen werden, dass GnRH-Agonisten allein möglicherweise keine ausreichende Empfängnisverhütung darstellen und dass für die Dauer der Studienteilnahme eine angemessene Empfängnisverhütung (Barrieremethode der Empfängnisverhütung; Abstinenz) angewendet werden sollte.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer, die eine Unverträglichkeit gegenüber 125 mg Palbociclib gezeigt haben, sind für den Phase-I-Teil nicht geeignet.
• Teilnehmer, die andere Prüfsubstanzen erhalten.
• Teilnehmer, die zuvor mit einem mTOR-Inhibitor oder Exemestan behandelt wurden.
• Teilnehmer mit allergischen Reaktionen in der Vorgeschichte, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Palbociclib, Everolimus oder Exemestan zurückzuführen sind.
• Teilnehmer mit bekannten Hirnmetastasen können in diese Studie aufgenommen werden, wenn die Strahlentherapie und/oder Operation mit mindestens 3 Monaten stabiler Erkrankung abgeschlossen wurde, die bei serieller Auswertung durch CT (mit Kontrastverstärkung) oder MRT nachgewiesen wurde. Solche Teilnehmer dürfen wegen ihrer ZNS-Erkrankung keine Behandlung mit Kortikosteroiden oder enzyminduzierenden Antiepileptika mehr benötigen.
• Teilnehmer mit bilateraler diffuser lymphangitischer Karzinomatose.
• Teilnehmer mit signifikanter symptomatischer Verschlechterung der Lungenfunktion. Wenn klinisch indiziert, sollten Lungenfunktionstests einschließlich Messungen des vorhergesagten Lungenvolumens, DLco, O2-Sättigung in Ruhe an Raumluft in Betracht gezogen werden, um eine restriktive Lungenerkrankung, Pneumonitis oder Lungeninfiltrate auszuschließen.
• Hinweise auf aktuelle Pneumonitis
• Patienten mit Organallotransplantat, die eine Immunsuppression benötigen.

• Teilnehmer mit unkontrollierter interkurrenter Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • Anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische kongestive Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, symptomatische Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden. Die Fähigkeit, die Studienanforderungen zu erfüllen, ist von jedem Prüfer zum Zeitpunkt des Screenings auf Studienteilnahme zu beurteilen;
  • Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion oder Personen mit einer Magen-Darm-Erkrankung, die die Resorption der Studienmedikamente erheblich verändern können (z. B. Ulzerationen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall oder Malabsorptionssyndrom).
• Teilnehmer, die innerhalb von 7 Tagen nach der Registrierung Medikamente oder Substanzen erhalten, die mäßige oder starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A sind. Listen mit Medikamenten und Substanzen, von denen bekannt ist oder dass sie möglicherweise mit den CYP3A-Isoenzymen interagieren, sind in Anhang B enthalten und können auch in den Abschnitten 2.4.1.2 gefunden werden und 5.8. Da sich die Listen dieser Mittel ständig ändern, ist es wichtig, regelmäßig eine häufig aktualisierte Liste zu konsultieren, wie z. B.: http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; medizinische Referenztexte wie die Physicians' Desk Reference können diese Informationen ebenfalls enthalten. Als Teil des Registrierungsverfahrens/Einverständniserklärungsverfahrens wird der Teilnehmer über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen und darüber beraten, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Teilnehmer ein neues rezeptfreies Arzneimittel in Erwägung zieht oder pflanzliches Produkt.
• Protonenpumpenhemmer (PPI) können während der Studie eingenommen werden, es wird jedoch empfohlen, den PPI 12 Stunden nach der Verabreichung von Palbociclib einzunehmen. Bei Bedarf können alternative Antazida-Therapien eingesetzt werden, einschließlich H2-Rezeptor-Antagonisten und lokal wirkender Antazida. H2-Rezeptorantagonisten sollten mit einem gestaffelten Dosierungsschema (zweimal täglich) verabreicht werden. Die Gabe von Palbociclib sollte mindestens 10 Stunden nach der Abenddosis des H2-Rezeptorantagonisten und 2 Stunden vor der Morgendosis des H2-Rezeptorantagonisten erfolgen.
• Schwangere sind ausgeschlossen.
• Personen mit einer Vorgeschichte einer anderen bösartigen Erkrankung sind außer unter den folgenden Umständen nicht teilnahmeberechtigt: a) wenn sie seit mindestens 5 Jahren krankheitsfrei sind und der Prüfer ein geringes Risiko für das Wiederauftreten dieser bösartigen Erkrankung hat; b) wenn folgende Krebsarten diagnostiziert und innerhalb der letzten 5 Jahre behandelt wurden: Duktalkarzinom in situ der Brust, Gebärmutterhalskrebs in situ und Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut.
• Teilnehmer, von denen bekannt ist, dass sie HIV-positiv sind und eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, sind aufgrund des Potenzials für pharmakokinetische Wechselwirkungen mit Palbociclib und Everolimus nicht zugelassen. Darüber hinaus besteht bei diesen Personen ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer knochenmarkunterdrückenden Therapie behandelt werden. Geeignete Studien werden bei Teilnehmern durchgeführt, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, wenn dies angezeigt ist. Ein Screening auf eine HIV-Infektion zu Studienbeginn ist nicht erforderlich.