Palbociclibe com Everolimo + Exemestano no BC

Critério de inclusão:

• Os participantes devem atender aos seguintes critérios no exame de triagem para serem elegíveis para participar do estudo. Os exames laboratoriais necessários para elegibilidade devem ser concluídos até 14 dias antes da data de registro. Testes de diagnóstico, como ressonâncias magnéticas e tomografias computadorizadas, devem ser realizados no prazo de 30 dias após o registro e as medições da linha de base devem ser documentadas no prazo de 14 dias a partir da data do registro.
• Participantes com câncer de mama metastático positivo para receptor hormonal (HR) confirmado histologicamente ou citologicamente. A confirmação central da positividade da FC não é necessária

• Mulheres pós-menopáusicas definidas como:

  • Idade > 60 anos

    --- ou

  • Idade > 45 com útero intacto e amenorréia por ≥ 12 meses consecutivos ou níveis de hormônio folículo estimulante (FSH) dentro da faixa pós-menopausa de acordo com as faixas estabelecidas pelo centro de teste

    --- ou

  • Mulheres na pré-menopausa que tomaram um agonista de GnRH por pelo menos 6 semanas antes da entrada no estudo. As mulheres neste grupo DEVEM permanecer no agonista de GnRH durante o tratamento do protocolo

    --- ou

  • Estado pós-ooforectomia bilateral, após adequada cicatrização pós-operatória;
• Os homens são elegíveis, desde que estejam tomando um agonista de GnRH por pelo menos 6 semanas antes da entrada no estudo. Os homens DEVEM permanecer com o agonista de GnRH durante o tratamento do protocolo.
• Os participantes devem ter doença mensurável conforme RECIST 1.1.

• Especificidades do tratamento anterior:

  • Os participantes devem ter evidência radiológica ou objetiva de progressão para um regime de inibidor de CDK4/6 no cenário metastático E recaída/progressão em um AINE (definido como recaída ≤ 12 meses após completar o AINE adjuvante ou progredido através de um AINE para mama metastática ou localmente avançada Câncer)
  • Os participantes podem ter recebido qualquer número de linhas de terapia endócrina/hormonal anteriores no cenário metastático, desde que nenhuma delas fosse baseada em exemestano e a última dose seja ≥ 14 dias antes do registro;
  • Os participantes podem ter recebido até uma linha anterior de quimioterapia para câncer de mama avançado, desde que a última dose seja ≥ 21 dias antes do registro;
  • Os participantes podem ter recebido tratamentos biológicos ou medicamentos experimentais anteriores, desde que a última dose seja ≥ 21 dias antes do registro;
  • Os participantes podem ter recebido radioterapia para fins paliativos, mas não devem apresentar toxicidades relacionadas ao tratamento de grau 1 e ter concluído o tratamento ≥ 14 dias antes do registro
• Idade ≥18 anos. A restrição de idade se aplica, uma vez que não há dados de dosagem ou eventos adversos atualmente disponíveis sobre o uso de palbociclibe ou exemestano em participantes com menos de 18 anos de idade.
• Status de desempenho ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60%, consulte o Apêndice A)
• Para os participantes inscritos na parte da fase IIa do estudo, lesões tumorais acessíveis para fins de biópsia de pesquisa e vontade de se submeter a uma biópsia de pesquisa antes do início do tratamento e no momento da progressão da doença, bem como uma única amostra de sangue de pesquisa antes início da terapia. Os participantes que se submetem a uma tentativa de biópsia de pesquisa durante o tratamento e nos quais o tecido inadequado é obtido ainda são elegíveis para receber a terapia de protocolo. Eles não serão obrigados a passar por uma nova tentativa de biópsia de pesquisa.
• Para os participantes inscritos na parte da fase IIa do estudo, disposição para fornecer amostras de tumor de arquivo, quando disponíveis.

• Os participantes devem ter função normal de órgão e medula, conforme definido abaixo:

  • contagem absoluta de neutrófilos ≥1,5x109/L
  • plaquetas ≥100 x109/L
  • hemoglobina total ≥ 9 g/dL (que pode ser pós-transfusão)
  • bilirrubina total ≤1,5 ​​x limite superior institucional de normal
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × limite superior institucional do normal ou ≤5 × limite superior institucional do normal para participantes com metastização hepática
  • creatinina ≤1,5 ​​x acima do normal institucional ou ≥ 60 ml/min/1,73m2 para indivíduos com níveis de creatinina acima do normal institucional.
  • QTc basal < 500 ms
  • glicose plasmática em jejum <140 mg/dL / 7,8 mmol/L
• Os efeitos da combinação de palbociclibe, everolimo e exemestano no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Dado que as mulheres neste estudo estarão na pós-menopausa por critérios de elegibilidade (de fato ou induzidas farmacologicamente), espera-se que não haja mulheres com potencial para engravidar neste estudo. Se, por qualquer motivo, uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente. É importante observar que mulheres e homens na pré-menopausa só são elegíveis se estiverem tomando um agonista de GnRH por pelo menos 6 semanas antes da entrada no estudo. Esses participantes DEVEM permanecer no agonista de GnRH durante o tratamento do protocolo. Esses participantes devem ser informados antes da entrada no estudo que os agonistas de GnRH sozinhos podem não ser uma contracepção adequada e que a contracepção adequada (método de controle de natalidade de barreira; abstinência) deve ser empregada durante a participação no estudo.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

• Os participantes que demonstraram intolerância a 125mg de Palbociclibe não são elegíveis para a porção da Fase I.
• Participantes que estão recebendo quaisquer outros agentes de investigação.
• Participantes que receberam tratamento anterior com um inibidor de mTOR ou exemestano.
• Participantes com histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao palbociclibe, everolimo ou exemestano.
• Os participantes com metástases cerebrais conhecidas podem ser incluídos neste estudo se a radioterapia e/ou cirurgia tiverem sido concluídas com um mínimo de 3 meses de doença estável demonstrada em avaliação seriada por TC (com realce de contraste) ou RM. Esses participantes não devem mais precisar de tratamento com corticosteróides ou medicamentos antiepilépticos indutores de enzimas para sua doença do SNC.
• Participantes com carcinomatose linfangítica difusa bilateral.
• Participantes com deterioração sintomática significativa da função pulmonar. Se clinicamente indicado, testes de função pulmonar, incluindo medidas de volumes pulmonares previstos, DLco, saturação de O2 em repouso em ar ambiente, devem ser considerados para excluir doença pulmonar restritiva, pneumonite ou infiltrados pulmonares.
• Evidência de pneumonite atual
• Indivíduos com aloenxerto de órgão que requerem imunossupressão.

• Participantes com doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitado a:

  • Infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca sintomática ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo. A capacidade de cumprir os requisitos do estudo deve ser avaliada por cada investigador no momento da triagem para participação no estudo;
  • Comprometimento da função gastrointestinal ou com doença gastrointestinal que possa alterar significativamente a absorção dos medicamentos do estudo (por exemplo, doença ulcerativa, náusea descontrolada, vômito, diarreia ou síndrome de má absorção).
• Participantes recebendo quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam inibidores ou indutores moderados ou fortes do CYP3A dentro de 7 dias após o registro. Listas incluindo medicamentos e substâncias conhecidas ou com potencial para interagir com as isoenzimas CYP3A são fornecidas no Apêndice B e também podem ser encontradas nas Seções 2.4.1.2 e 5.8. Como as listas desses agentes estão em constante mudança, é importante consultar regularmente uma lista atualizada com frequência, como: http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; textos de referência médica, como o Physicians' Desk Reference, também podem fornecer essas informações. Como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o participante será aconselhado sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o participante estiver considerando um novo medicamento de venda livre ou produto à base de plantas.
• Os inibidores da bomba de prótons (IBP) podem ser administrados durante o estudo, no entanto, recomenda-se que o IBP seja administrado 12 horas após a administração do palbociclibe. Se necessário, terapias antiácidas alternativas podem ser usadas, incluindo antagonistas dos receptores H2 e antiácidos de ação local. Os antagonistas dos receptores H2 devem ser administrados com um esquema posológico escalonado (duas vezes ao dia). A administração de palbociclibe deve ocorrer pelo menos 10 horas após a dose noturna do antagonista do receptor H2 e 2 horas antes da dose matinal do antagonista do receptor H2.
• Mulheres grávidas são excluídas.
• Indivíduos com história de uma malignidade diferente são inelegíveis, exceto nas seguintes circunstâncias: a) se estiverem livres de doença por pelo menos 5 anos e forem considerados pelo investigador como tendo baixo risco de recorrência dessa malignidade; b) se diagnosticado com os seguintes tipos de câncer e tratado nos últimos 5 anos: carcinoma ductal in situ da mama, câncer cervical in situ e carcinoma basocelular ou espinocelular da pele.
• Os participantes sabidamente HIV positivos em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com palbociclibe e everolimo. Além disso, esses indivíduos correm maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressora da medula. Estudos apropriados serão realizados em participantes recebendo terapia antirretroviral combinada quando indicado. A triagem para infecção por HIV na linha de base não é necessária.