Palbociklib s everolimem + exemestanem v BC

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí splňovat následující kritéria screeningového vyšetření, aby byli způsobilí k účasti ve studii. Laboratorní testy požadované pro způsobilost musí být dokončeny do 14 dnů před datem registrace. Diagnostické testy, jako jsou MRI a CT skeny, musí být provedeny do 30 dnů od registrace a základní měření musí být zdokumentována do 14 dnů od data registrace.
• Účastníci s histologicky nebo cytologicky potvrzeným hormonálním receptorem (HR)-pozitivním, Her2-negativním metastatickým karcinomem prsu. Centrální potvrzení pozitivity HR není vyžadováno

• Ženy po menopauze definované jako:

  • Věk > 60 let

    --- nebo

  • Věk >45 s intaktní dělohou a amenoreou po dobu ≥ 12 po sobě jdoucích měsíců nebo hladiny folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí podle rozmezí stanovených testovacím zařízením

    --- nebo

  • Ženy před menopauzou, které užívaly agonistu GnRH alespoň 6 týdnů před vstupem do studie. Ženy v této skupině MUSÍ zůstat na agonistovi GnRH po dobu trvání protokolární léčby

    --- nebo

  • Stav po bilaterální ooforektomii, po adekvátním zhojení po operaci;
• Muži jsou způsobilí, pokud užívají agonistu GnRH alespoň 6 týdnů před vstupem do studie. Muži MUSÍ zůstat na agonistovi GnRH po dobu trvání protokolární léčby.
• Účastníci musí mít měřitelnou nemoc podle RECIST 1.1.

• Specifika předchozího ošetření:

  • Účastníci musí mít radiologické nebo objektivní důkazy o progresi do režimu inhibitoru CDK4/6 v metastatickém nastavení A relapsu/progresi na NSAI (definované buď jako relaps ≤ 12 měsíců po dokončení adjuvantní NSAI, nebo progredující přes NSAI pro metastatický nebo lokálně pokročilý prs rakovina)
  • Účastníci mohli dostávat jakýkoli počet předchozích linií endokrinní/hormonální terapie v metastatickém nastavení, pokud žádná z nich nebyla na bázi exemestanu a poslední dávka je ≥ 14 dní před registrací;
  • Účastníci mohli dostávat až jednu předchozí linii chemoterapie pro pokročilou rakovinu prsu, pokud je poslední dávka ≥ 21 dní před registrací;
  • Účastníci mohli dříve dostávat biologickou léčbu nebo zkoumané léky, pokud poslední dávka byla ≥ 21 dní před registrací;
  • Účastníci mohli podstoupit radioterapii pro paliativní účely, ale nesmějí pociťovat toxicity související s léčbou > 1. stupně a léčbu dokončili ≥ 14 dní před registrací
• Věk ≥18 let. Platí věkové omezení vzhledem k tomu, že v současnosti nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o užívání palbociklibu nebo exemestanu u účastníků <18 let.
• Stav výkonu ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60 %, viz příloha A)
• Pro účastníky zařazené do fáze IIa části studie, dostupné nádorové léze za účelem výzkumné biopsie a ochota podstoupit výzkumnou biopsii před zahájením léčby a v době progrese onemocnění, stejně jako jeden výzkumný vzorek krve před zahájení terapie. Účastníci, kteří podstoupili pokus o výzkumnou biopsii v průběhu léčby a u kterých byla získána neadekvátní tkáň, mají stále nárok na protokolární terapii. Nebudou muset podstoupit opakovaný pokus o výzkumnou biopsii.
• Pro účastníky, kteří se zapisují do fáze IIa části studie, ochota poskytnout archivní vzorky nádorů, pokud jsou k dispozici.

• Účastníci musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • absolutní počet neutrofilů ≥1,5x109/l
  • krevní destičky ≥100 x109/l
  • celkový hemoglobin ≥ 9 g/dl (což může být po transfuzi)
  • celkový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institucionální horní hranice normy nebo ≤ 5 × institucionální horní hranice normy pro účastníky s metastázami v játrech
  • kreatinin ≤ 1,5 x nad ústavní normou nebo ≥ 60 ml/min/1,73 m2 pro subjekty s hladinami kreatininu nad ústavní normou.
  • výchozí QTc < 500 ms
  • plazmatická glukóza nalačno <140 mg/dl / 7,8 mmol/l
• Účinky kombinace palbociklibu, everolimu a exemestanu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Vzhledem k tomu, že ženy v této studii budou postmenopauzální podle kritérií způsobilosti (de facto nebo farmakologicky indukované), očekává se, že v této studii nebudou žádné ženy ve fertilním věku. Pokud z jakéhokoli důvodu žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Je třeba poznamenat, že premenopauzální ženy a muži jsou způsobilí pouze tehdy, pokud užívali agonistu GnRH alespoň 6 týdnů před vstupem do studie. Tito účastníci MUSÍ zůstat na agonistovi GnRH po dobu trvání protokolární léčby. Tito účastníci by měli být před vstupem do studie poučeni, že GnRH agonisté sami o sobě nemusí být vhodnou antikoncepcí a že po dobu účasti ve studii by měla být používána adekvátní antikoncepce (bariérová metoda antikoncepce; abstinence).
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Účastníci, kteří prokázali intoleranci na 125 mg Palbociclibu, nemají nárok na část fáze I.
• Účastníci, kteří přijímají jakékoli další vyšetřovací agenty.
• Účastníci, kteří podstoupili předchozí léčbu inhibitorem mTOR nebo exemestanem.
• Účastníci s anamnézou alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako palbociklib, everolimus nebo exemestan.
• Účastníci se známými metastázami v mozku mohou být zařazeni do této studie, pokud byla radiační terapie a/nebo operace dokončena s minimálně 3měsíční stabilní chorobou prokázanou sériovým hodnocením pomocí CT (se zvýšením kontrastu) nebo MRI. Tito účastníci již nesmějí u svého onemocnění CNS vyžadovat léčbu kortikosteroidy nebo antiepileptiky indukujícími enzymy.
• Účastníci s bilaterální difuzní lymfangitickou karcinomatózou.
• Účastníci s významným symptomatickým zhoršením funkce plic. Pokud je to klinicky indikováno, měly by být zváženy testy funkce plic včetně měření předpokládaných plicních objemů, DLco, saturace O2 v klidu na vzduchu v místnosti, aby se vyloučila restriktivní plicní nemoc, pneumonitida nebo plicní infiltráty.
• Důkaz současné pneumonitidy
• Subjekty s orgánovým aloštěpem vyžadujícím imunosupresi.

• Účastníci s nekontrolovaným interkurentním onemocněním, včetně, ale nejen:

  • Probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, symptomatická srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie. Schopnost vyhovět požadavkům studie musí posoudit každý zkoušející v době screeningu účasti ve studii;
  • Poškození gastrointestinálních funkcí nebo kteří mají gastrointestinální onemocnění, které může významně změnit absorpci studovaných léků (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem nebo malabsorpční syndrom).
• Účastníci, kteří dostávají jakékoli léky nebo látky, které jsou středně silnými nebo silnými inhibitory nebo induktory CYP3A do 7 dnů od registrace. Seznamy obsahující léky a látky, o kterých je známo nebo které mohou interagovat s izoenzymy CYP3A, jsou uvedeny v příloze B a lze je také nalézt v oddílech 2.4.1.2 a 5.8. Protože se seznamy těchto agentů neustále mění, je důležité pravidelně prohlížet často aktualizovaný seznam, jako je: http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; Tyto informace mohou také poskytnout lékařské referenční texty, jako je Physicians' Desk Reference. V rámci procedur registrace/informovaného souhlasu bude účastníkovi poučeno o riziku interakcí s jinými přípravky a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud účastník zvažuje nový volně prodejný lék nebo bylinný produkt.
• Inhibitory protonové pumpy (PPI) lze užívat během studie, doporučuje se však užívat PPI 12 hodin po podání palbociklibu. V případě potřeby mohou být použity alternativní antacidové terapie včetně antagonistů H2-receptorů a lokálně působících antacidů. Antagonisté H2-receptorů by měli být podáváni v odstupňovaném dávkovacím režimu (dvakrát denně). Dávkování palbociklibu by mělo být provedeno nejméně 10 hodin po večerní dávce antagonisty H2-receptorů a 2 hodiny před ranní dávkou antagonisty H2-receptorů.
• Těhotné ženy jsou vyloučeny.
• Jedinci s anamnézou jiné malignity jsou nezpůsobilí s výjimkou následujících okolností: a) pokud byli bez onemocnění po dobu alespoň 5 let a jsou zkoušejícím považováni za osoby s nízkým rizikem recidivy této malignity; b) pokud jsou diagnostikovány s následujícími druhy rakoviny a jsou léčeny během posledních 5 let: duktální karcinom prsu in situ, karcinom děložního čípku in situ a bazaliom nebo spinocelulární karcinom kůže.
• Účastníci, o nichž je známo, že jsou HIV pozitivní, na kombinovanou antiretrovirovou terapii nejsou vhodní kvůli potenciálu farmakokinetických interakcí s palbociklibem a everolimem. Kromě toho jsou tito jedinci vystaveni zvýšenému riziku smrtelných infekcí, pokud jsou léčeni terapií potlačující dřeň. U účastníků, kteří dostávají kombinovanou antiretrovirovou terapii, budou v indikaci provedeny příslušné studie. Screening infekce HIV na začátku není vyžadován.