Palbociclib Con Everolimus + Exemestane In BC

Criterio di inclusione:

• I partecipanti devono soddisfare i seguenti criteri sull'esame di screening per poter partecipare allo studio. I test di laboratorio necessari per l'idoneità devono essere completati entro 14 giorni prima della data di registrazione. I test diagnostici, come la risonanza magnetica e le scansioni TC, devono essere eseguiti entro 30 giorni dalla registrazione e le misurazioni di base devono essere documentate entro 14 giorni dalla data di registrazione.
• - Partecipanti con carcinoma mammario metastatico Her2-negativo positivo al recettore ormonale (HR) confermato istologicamente o citologicamente. Non è richiesta la conferma centrale della positività HR

• Donne in postmenopausa definite come:

  • Età >60 anni

    --- O

  • Età >45 anni con utero intatto e amenorrea per ≥ 12 mesi consecutivi o livelli di ormone follicolo-stimolante (FSH) entro il range postmenopausale secondo i range stabiliti dalla struttura di test

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  • Donne in premenopausa che hanno assunto un agonista del GnRH per almeno 6 settimane prima dell'ingresso nello studio. Le donne in questo gruppo DEVONO rimanere sotto l'agonista del GnRH per tutta la durata del trattamento protocollare

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  • Stato post ovariectomia bilaterale, dopo adeguata guarigione post intervento chirurgico;
• Gli uomini sono idonei, purché in trattamento con un agonista del GnRH per almeno 6 settimane prima dell'ingresso nello studio. Gli uomini DEVONO rimanere sotto l'agonista del GnRH per tutta la durata del trattamento protocollare.
• I partecipanti devono avere una malattia misurabile secondo RECIST 1.1.

• Specifiche del trattamento precedente:

  • I partecipanti devono avere evidenza radiologica o obiettiva di progressione verso un regime di inibitori CDK4/6 nel contesto metastatico E recidiva/progressione su un NSAI (definita come recidiva ≤ 12 mesi dopo aver completato NSAI adiuvante o progressione attraverso un NSAI per seno metastatico o localmente avanzato cancro)
  • I partecipanti possono aver ricevuto un numero qualsiasi di precedenti linee di terapia endocrina/ormonale nel contesto metastatico, purché nessuna di esse fosse a base di exemestane e l'ultima dose sia ≥ 14 giorni prima della registrazione;
  • I partecipanti possono aver ricevuto fino a una precedente linea di chemioterapia per carcinoma mammario avanzato purché l'ultima dose sia ≥ 21 giorni prima della registrazione;
  • I partecipanti possono aver ricevuto precedenti trattamenti biologici o farmaci sperimentali purché l'ultima dose sia ≥ 21 giorni prima della registrazione;
  • I partecipanti possono aver ricevuto la radioterapia per scopi palliativi ma non devono sperimentare tossicità correlate al trattamento > grado 1 e aver completato il trattamento ≥ 14 giorni prima della registrazione
• Età ≥18 anni. Si applica un limite di età dato che non sono attualmente disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di palbociclib o exemestane nei partecipanti di età inferiore ai 18 anni.
• Performance status ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60%, vedere Appendice A)
• Per i partecipanti che si iscrivono alla parte di fase IIa dello studio, lesioni tumorali accessibili ai fini della biopsia di ricerca e disponibilità a sottoporsi a una biopsia di ricerca prima dell'inizio del trattamento e al momento della progressione della malattia, nonché un singolo campione di sangue di ricerca prima inizio della terapia. I partecipanti che si sottopongono a un tentativo di biopsia di ricerca durante il trattamento e in cui si ottiene tessuto inadeguato sono ancora idonei a ricevere la terapia del protocollo. Non saranno tenuti a sottoporsi a un nuovo tentativo di biopsia di ricerca.
• Per i partecipanti che si iscrivono alla parte di fase IIa dello studio, disponibilità a fornire campioni tumorali d'archivio quando disponibili.

• I partecipanti devono avere una normale funzione degli organi e del midollo, come definito di seguito:

  • conta assoluta dei neutrofili ≥1,5x109/L
  • piastrine ≥100 x109/L
  • emoglobina totale ≥ 9 g/dL (che può essere post trasfusione)
  • bilirubina totale ≤1,5 ​​x limite superiore istituzionale del normale
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × limite superiore istituzionale normale o ≤5 × limite superiore istituzionale normale per i partecipanti con metastizzazione epatica
  • creatinina ≤1,5 ​​volte superiore al normale istituzionale o ≥ 60 ml/min/1,73 m2 per soggetti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale.
  • QTc basale < 500 ms
  • glicemia plasmatica a digiuno <140 mg/dL / 7,8 mmol/L
• Gli effetti della combinazione di palbociclib, everolimus ed exemestane sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Dato che le donne in questo studio saranno in post-menopausa in base ai criteri di ammissibilità (de facto o farmacologicamente indotti), si prevede che non ci saranno donne in età fertile in questo studio. Se, per qualsiasi motivo, una donna dovesse rimanere incinta o sospettare di esserlo mentre partecipa a questo studio, deve informare immediatamente il proprio medico curante. Da notare che le donne e gli uomini in premenopausa sono ammissibili solo se hanno assunto un agonista del GnRH per almeno 6 settimane prima dell'ingresso nello studio. Questi partecipanti DEVONO rimanere sull'agonista del GnRH per tutta la durata del trattamento del protocollo. Tali partecipanti dovrebbero essere avvisati prima dell'ingresso nello studio che gli agonisti del GnRH da soli potrebbero non essere una contraccezione adeguata e che un'adeguata contraccezione (metodo di barriera del controllo delle nascite; astinenza) dovrebbe essere impiegata per la durata della partecipazione allo studio.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

• I partecipanti che hanno dimostrato intolleranza a 125 mg di Palbociclib non sono idonei per la fase I.
• Partecipanti che stanno ricevendo qualsiasi altro agente investigativo.
• - Partecipanti che hanno ricevuto un precedente trattamento con un inibitore di mTOR o exemestane.
• - Partecipanti con una storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a palbociclib, everolimus o exemestane.
• I partecipanti con metastasi cerebrali note possono essere arruolati in questo studio se la radioterapia e/o l'intervento chirurgico sono stati completati con un minimo di 3 mesi di malattia stabile dimostrata su valutazione seriale mediante TC (con miglioramento del contrasto) o risonanza magnetica. Tali partecipanti non devono più richiedere un trattamento con corticosteroidi o farmaci antiepilettici che inducono enzimi per la loro malattia del sistema nervoso centrale.
• Partecipanti con carcinomatosi linfangitica diffusa bilaterale.
• Partecipanti con significativo deterioramento sintomatico della funzione polmonare. Se clinicamente indicato, devono essere presi in considerazione test di funzionalità respiratoria, comprese le misure dei volumi polmonari previsti, DLco, saturazione di O2 a riposo in aria ambiente per escludere malattie polmonari restrittive, polmoniti o infiltrati polmonari.
• Evidenza di polmonite in corso
• Soggetti con alloinnesto di organi che richiedono immunosoppressione.

• Partecipanti con malattie intercorrenti non controllate inclusi, ma non limitati a:

  • Infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca sintomatica o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio. La capacità di soddisfare i requisiti dello studio deve essere valutata da ciascun ricercatore al momento dello screening per la partecipazione allo studio;
  • Compromissione della funzione gastrointestinale o che hanno una malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento dei farmaci in studio (ad esempio, malattia ulcerosa, nausea incontrollata, vomito, diarrea o sindrome da malassorbimento).
• - Partecipanti che ricevono farmaci o sostanze che sono inibitori o induttori moderati o forti del CYP3A entro 7 giorni dalla registrazione. Gli elenchi che includono farmaci e sostanze note o potenzialmente in grado di interagire con gli isoenzimi CYP3A sono forniti nell'Appendice B e possono essere trovati anche nelle Sezioni 2.4.1.2 e 5.8. Poiché gli elenchi di questi agenti cambiano costantemente, è importante consultare regolarmente un elenco aggiornato di frequente come: http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; anche i testi di riferimento medico come il Physicians' Desk Reference possono fornire queste informazioni. Come parte delle procedure di iscrizione/consenso informato, il partecipante verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il partecipante sta prendendo in considerazione un nuovo farmaco da banco o prodotto erboristico.
• Gli inibitori della pompa protonica (PPI) possono essere assunti durante lo studio, tuttavia si raccomanda che il PPI venga assunto 12 ore dal momento della somministrazione di palbociclib. Se necessario, possono essere utilizzate terapie antiacide alternative, compresi gli antagonisti del recettore H2 e gli antiacidi ad azione locale. Gli antagonisti del recettore H2 devono essere somministrati con un regime di dosaggio scaglionato (due volte al giorno). La somministrazione di palbociclib deve avvenire almeno 10 ore dopo la dose serale dell'antagonista del recettore H2 e 2 ore prima della dose mattutina dell'antagonista del recettore H2.
• Sono escluse le donne in gravidanza.
• Gli individui con una storia di un diverso tumore maligno non sono ammissibili ad eccezione delle seguenti circostanze: a) se sono liberi da malattia da almeno 5 anni e sono ritenuti dallo sperimentatore a basso rischio di recidiva di quel tumore maligno; b) se sono stati diagnosticati i seguenti tumori e trattati negli ultimi 5 anni: carcinoma duttale in situ della mammella, carcinoma cervicale in situ e carcinoma basocellulare o squamocellulare della pelle.
• I partecipanti noti per essere HIV positivi in ​​terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei a causa del potenziale di interazioni farmacocinetiche con palbociclib ed everolimus. Inoltre, questi individui sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo. Saranno intrapresi studi appropriati nei partecipanti che ricevono terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato. Non è richiesto lo screening per l'infezione da HIV al basale.