Palbociclib avec évérolimus + exémestane en Colombie-Britannique

Critère d'intégration:

• Les participants doivent répondre aux critères suivants lors de l'examen de sélection pour pouvoir participer à l'étude. Les tests de laboratoire requis pour l'admissibilité doivent être effectués dans les 14 jours précédant la date d'inscription. Les tests de diagnostic, tels que les IRM et les tomodensitogrammes, doivent être effectués dans les 30 jours suivant l'enregistrement et les mesures de base doivent être documentées dans les 14 jours suivant la date d'enregistrement.
• Participants atteints d'un cancer du sein métastatique confirmé histologiquement ou cytologiquement avec des récepteurs hormonaux (RH) positifs et Her2 négatif. La confirmation centralisée de la positivité RH n'est pas requise

• Femmes ménopausées telles que définies comme :

  • Âge > 60 ans

    --- ou

  • Âge> 45 avec utérus intact et aménorrhée pendant ≥ 12 mois consécutifs ou taux d'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la plage post-ménopausique selon les plages établies par l'établissement de test

    --- ou

  • Femmes préménopausées qui ont pris un agoniste de la GnRH pendant au moins 6 semaines avant l'entrée à l'étude. Les femmes de ce groupe DOIVENT rester sous agoniste de la GnRH pendant toute la durée du protocole de traitement

    --- ou

  • Statut après ovariectomie bilatérale, après cicatrisation adéquate après chirurgie ;
• Les hommes sont éligibles, à condition qu'ils prennent un agoniste de la GnRH pendant au moins 6 semaines avant l'entrée à l'étude. Les hommes DOIVENT rester sous agoniste de la GnRH pendant toute la durée du protocole de traitement.
• Les participants doivent avoir une maladie mesurable selon RECIST 1.1.

• Spécificités du traitement antérieur :

  • Les participants doivent avoir des preuves radiologiques ou objectives de la progression vers un régime d'inhibiteurs de CDK4/6 dans le cadre métastatique ET une rechute/progression sous un AINS (défini comme une rechute ≤ 12 mois après avoir terminé un AINS adjuvant ou une progression à travers un AINS pour un cancer du sein métastatique ou localement avancé cancer)
  • Les participants peuvent avoir reçu n'importe quel nombre de lignes de thérapie endocrinienne/hormonale antérieures dans le cadre métastatique, tant qu'aucune d'entre elles n'était à base d'exémestane et que la dernière dose est ≥ 14 jours avant l'inscription ;
  • Les participants peuvent avoir reçu jusqu'à une ligne de chimiothérapie antérieure pour un cancer du sein avancé tant que la dernière dose est ≥ 21 jours avant l'inscription ;
  • Les participants peuvent avoir reçu des traitements biologiques antérieurs ou des médicaments expérimentaux tant que la dernière dose est ≥ 21 jours avant l'inscription ;
  • Les participants peuvent avoir reçu une radiothérapie à des fins palliatives, mais ne doivent pas présenter de toxicités liées au traitement > grade 1 et avoir terminé le traitement ≥ 14 jours avant l'inscription
• Âge ≥18 ans. Une restriction d'âge s'applique étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les événements indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation du palbociclib ou de l'exémestane chez les participants de moins de 18 ans.
• Statut de performance ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60%, voir Annexe A)
• Pour les participants s'inscrivant à la phase IIa de l'étude, une ou plusieurs lésions tumorales accessibles aux fins de biopsie de recherche et la volonté de subir une biopsie de recherche avant le début du traitement et au moment de la progression de la maladie, ainsi qu'un seul échantillon de sang de recherche avant mise en route de la thérapie. Les participants qui subissent une tentative de biopsie de recherche pendant le traitement et chez qui des tissus inadéquats sont obtenus sont toujours éligibles pour recevoir la thérapie du protocole. Ils ne seront pas tenus de subir une nouvelle tentative de biopsie de recherche.
• Pour les participants s'inscrivant à la phase IIa de l'étude, volonté de fournir des échantillons de tumeurs d'archives lorsqu'ils sont disponibles.

• Les participants doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

  • nombre absolu de neutrophiles ≥1,5x109/L
  • plaquettes ≥100 x109/L
  • hémoglobine totale ≥ 9 g/dL (qui peut être post-transfusionnelle)
  • bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × limite supérieure institutionnelle de la normale ou ≤ 5 × limite supérieure institutionnelle de la normale pour les participants présentant des métastases hépatiques
  • créatinine ≤ 1,5 x au-dessus de la normale institutionnelle ou ≥ 60 ml/min/1,73 m2 pour les sujets ayant des taux de créatinine supérieurs à la normale institutionnelle.
  • QTc de base < 500 ms
  • glycémie à jeun <140 mg/dL / 7,8 mmol/L
• Les effets de l'association palbociclib, évérolimus et exémestane sur le fœtus humain en développement ne sont pas connus. Étant donné que les femmes participant à cette étude seront post-ménopausées selon les critères d'éligibilité (de facto ou pharmacologiquement induites), il est prévu qu'il n'y aura aucune femme en âge de procréer dans cette étude. Si, pour une raison quelconque, une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant sa participation à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Il convient de noter que les femmes et les hommes préménopausés ne sont éligibles que s'ils ont pris un agoniste de la GnRH pendant au moins 6 semaines avant l'entrée dans l'étude. Ces participants DOIVENT rester sous agoniste de la GnRH pendant toute la durée du protocole de traitement. Ces participants doivent être informés avant l'entrée à l'étude que les agonistes de la GnRH seuls peuvent ne pas constituer une contraception adéquate et qu'une contraception adéquate (méthode de contrôle des naissances ; abstinence) doit être utilisée pendant toute la durée de la participation à l'étude.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.

Critère d'exclusion:

• Les participants qui ont démontré une intolérance à 125 mg de Palbociclib ne sont pas éligibles pour la phase I.
• Les participants qui reçoivent d'autres agents expérimentaux.
• Participants ayant déjà reçu un traitement avec un inhibiteur de mTOR ou de l'exémestane.
• Participants ayant des antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au palbociclib, à l'évérolimus ou à l'exémestane.
• Les participants présentant des métastases cérébrales connues peuvent être inscrits à cette étude si la radiothérapie et/ou la chirurgie ont été complétées avec un minimum de 3 mois de maladie stable démontrée lors d'une évaluation en série par tomodensitométrie (avec amélioration du contraste) ou IRM. Ces participants ne doivent plus nécessiter de traitement avec des corticostéroïdes ou des médicaments antiépileptiques inducteurs enzymatiques pour leur maladie du SNC.
• Participants atteints de carcinomatose lymphangitique diffuse bilatérale.
• Participants présentant une détérioration symptomatique significative de la fonction pulmonaire. Si cliniquement indiqué, des tests de la fonction pulmonaire comprenant des mesures des volumes pulmonaires prévus, de la DLco, de la saturation en O2 au repos à l'air ambiant doivent être envisagés pour exclure une maladie pulmonaire restrictive, une pneumonite ou des infiltrats pulmonaires.
• Preuve de pneumonite actuelle
• Sujets avec une allogreffe d'organe nécessitant une immunosuppression.

• Participants souffrant d'une maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter :

  • Infection en cours ou active, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, angine de poitrine instable, arythmie cardiaque symptomatique ou maladie psychiatrique / situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude. La capacité à se conformer aux exigences de l'étude doit être évaluée par chaque chercheur au moment de la sélection pour la participation à l'étude ;
  • Altération de la fonction gastro-intestinale ou qui ont une maladie gastro-intestinale qui peut altérer de manière significative l'absorption des médicaments à l'étude (par exemple, une maladie ulcéreuse, des nausées incontrôlées, des vomissements, une diarrhée ou un syndrome de malabsorption).
• Participants recevant des médicaments ou des substances qui sont des inhibiteurs ou des inducteurs modérés ou puissants du CYP3A dans les 7 jours suivant l'inscription. Des listes comprenant des médicaments et des substances connues ou susceptibles d'interagir avec les isoenzymes CYP3A sont fournies à l'annexe B, et peuvent également être trouvées dans les sections 2.4.1.2. et 5.8. Les listes de ces agents étant en constante évolution, il est important de consulter régulièrement une liste fréquemment mise à jour telle que : http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx ; des textes de référence médicaux tels que le Physicians' Desk Reference peuvent également fournir ces informations. Dans le cadre des procédures d'inscription/de consentement éclairé, le participant sera conseillé sur le risque d'interactions avec d'autres agents, et sur ce qu'il faut faire si de nouveaux médicaments doivent être prescrits ou si le participant envisage un nouveau médicament en vente libre ou produit à base de plantes.
• Les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) peuvent être pris pendant l'étude, mais il est recommandé de prendre l'IPP 12 heures après l'administration du palbociclib. Si nécessaire, des thérapies antiacides alternatives peuvent être utilisées, notamment des antagonistes des récepteurs H2 et des antiacides à action locale. Les antagonistes des récepteurs H2 doivent être administrés selon un schéma posologique échelonné (deux fois par jour). L'administration du palbociclib doit avoir lieu au moins 10 heures après la dose du soir de l'antagoniste des récepteurs H2 et 2 heures avant la dose du matin de l'antagoniste des récepteurs H2.
• Les femmes enceintes sont exclues.
• Les personnes ayant des antécédents d'une tumeur maligne différente ne sont pas éligibles, sauf dans les circonstances suivantes : a) si elles sont sans maladie depuis au moins 5 ans et sont considérées par l'investigateur comme présentant un faible risque de récidive de cette tumeur maligne ; b) s'il a été diagnostiqué avec les cancers suivants et traité au cours des 5 dernières années : carcinome canalaire in situ du sein, cancer du col de l'utérus in situ et carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau.
• Les participants connus pour être séropositifs pour le VIH sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec le palbociclib et l'évérolimus. De plus, ces personnes courent un risque accru d'infections mortelles lorsqu'elles sont traitées avec une thérapie de suppression de la moelle osseuse. Des études appropriées seront entreprises chez les participants recevant une thérapie antirétrovirale combinée, le cas échéant. Le dépistage de l'infection à VIH au départ n'est pas nécessaire.