Palbocyklib z ewerolimusem + eksemestan w BC

Kryteria przyjęcia:

• Aby kwalifikować się do udziału w badaniu, uczestnicy muszą spełniać następujące kryteria badania przesiewowego. Badania laboratoryjne wymagane do zakwalifikowania muszą zostać zakończone w ciągu 14 dni przed datą rejestracji. Badania diagnostyczne, takie jak rezonans magnetyczny i tomografia komputerowa, muszą zostać przeprowadzone w ciągu 30 dni od rejestracji, a pomiary podstawowe muszą zostać udokumentowane w ciągu 14 dni od daty rejestracji.
• Uczestnicy z histologicznie lub cytologicznie potwierdzonym receptorem hormonalnym (HR)-dodatnim, Her2-ujemnym rakiem piersi z przerzutami. Centralne potwierdzenie pozytywnego wyniku HR nie jest wymagane

• Kobiety po menopauzie zdefiniowane jako:

  • Wiek >60 lat

    --- Lub

  • Wiek >45 lat z nienaruszoną macicą i brakiem miesiączki przez ≥ 12 kolejnych miesięcy lub poziom hormonu folikulotropowego (FSH) w zakresie pomenopauzalnym, zgodnie z zakresami ustalonymi przez placówkę badawczą

    --- Lub

  • Kobiety przed menopauzą, które przyjmowały agonistę GnRH przez co najmniej 6 tygodni przed włączeniem do badania. Kobiety w tej grupie MUSZĄ pozostać na agonistach GnRH przez cały czas trwania protokołu leczenia

    --- Lub

  • Stan po obustronnym wycięciu jajników, po odpowiednim wygojeniu po operacji;
• Mężczyźni kwalifikują się, o ile przyjmują agonistę GnRH przez co najmniej 6 tygodni przed włączeniem do badania. Mężczyźni MUSZĄ pozostać na agonistach GnRH przez cały czas trwania protokołu leczenia.
• Uczestnicy muszą mieć mierzalną chorobę zgodnie z RECIST 1.1.

• Specyfika wcześniejszego leczenia:

  • Uczestnicy muszą mieć radiologiczne lub obiektywne dowody progresji do schematu leczenia inhibitorami CDK4/6 w przebiegu choroby z przerzutami ORAZ nawrót/progresja po zastosowaniu NSAI (zdefiniowana jako nawrót ≤ 12 miesięcy po zakończeniu adiuwantowego NSAI lub progresja po zastosowaniu NSAI z powodu przerzutów lub miejscowo zaawansowanego raka piersi) rak)
  • Uczestnicy mogli otrzymać dowolną liczbę wcześniejszych linii leczenia endokrynologicznego/hormonalnego w leczeniu przerzutów, o ile żadna z nich nie była oparta na eksemestanie, a ostatnia dawka przypadała ≥ 14 dni przed rejestracją;
  • Uczestnicy mogli otrzymać wcześniej maksymalnie jedną linię chemioterapii z powodu zaawansowanego raka piersi, o ile ostatnia dawka została podana ≥ 21 dni przed rejestracją;
  • Uczestnicy mogli otrzymać wcześniej leczenie biologiczne lub badane leki, o ile ostatnia dawka została podana ≥ 21 dni przed rejestracją;
  • Uczestnicy mogli otrzymać radioterapię w celach paliatywnych, ale nie mogą doświadczać toksyczności związanej z leczeniem > stopnia 1 i ukończyć leczenie ≥ 14 dni przed rejestracją
• Wiek ≥18 lat. Obowiązuje ograniczenie wiekowe, ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani działań niepożądanych dotyczących stosowania palbocyklibu lub eksemestanu u uczestników w wieku <18 lat.
• Stan sprawności ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60%, patrz Załącznik A)
• Dla uczestników zgłaszających się do części IIa badania dostępne zmiany nowotworowe do biopsji badawczej oraz chęć poddania się biopsji badawczej przed rozpoczęciem leczenia i w czasie progresji choroby, a także pojedyncza próbka krwi badawczej przed rozpoczęcie terapii. Uczestnicy, u których próbowano wykonać biopsję badawczą w trakcie leczenia i u których uzyskano nieodpowiednią tkankę, nadal kwalifikują się do leczenia zgodnego z protokołem. Nie będą musieli przechodzić powtórnej próby biopsji badawczej.
• W przypadku uczestników zapisujących się do fazy IIa części badania, chęć dostarczenia archiwalnych próbek guza, jeśli są dostępne.

• Uczestnicy muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, zgodnie z poniższą definicją:

  • bezwzględna liczba neutrofili ≥1,5x109/l
  • płytki krwi ≥100 x 109/l
  • hemoglobina całkowita ≥ 9 g/dl (co może być po transfuzji)
  • bilirubina całkowita ≤1,5 ​​x górna granica normy w danej placówce
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × górna granica normy w placówce lub ≤5 × górna granica normy w placówce dla uczestników z przerzutami do wątroby
  • kreatynina ≤1,5 ​​x powyżej normy w placówce lub ≥ 60 ml/min/1,73 m2 dla osób z poziomem kreatyniny powyżej normy instytucjonalnej.
  • wyjściowy odstęp QTc < 500 ms
  • stężenie glukozy w osoczu na czczo <140 mg/dl / 7,8 mmol/l
• Nie jest znany wpływ połączenia palbocyklibu, ewerolimusu i eksemestanu na rozwijający się ludzki płód. Biorąc pod uwagę, że kobiety w tym badaniu będą po menopauzie według kryteriów kwalifikujących (de facto lub wywołanych farmakologicznie), oczekuje się, że w tym badaniu nie będzie kobiet mogących zajść w ciążę. Jeśli z jakiegokolwiek powodu kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Warto zauważyć, że kobiety i mężczyźni przed menopauzą kwalifikują się tylko wtedy, gdy przyjmowali agonistę GnRH przez co najmniej 6 tygodni przed włączeniem do badania. Uczestnicy ci MUSZĄ pozostać na agonistach GnRH przez cały czas trwania leczenia zgodnego z protokołem. Takich uczestników należy poinformować przed przystąpieniem do badania, że ​​stosowanie samych agonistów GnRH może nie być odpowiednią metodą antykoncepcji i że należy stosować odpowiednią antykoncepcję (barierowa metoda antykoncepcji; abstynencja) przez cały czas udziału w badaniu.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

• Uczestnicy, którzy wykazali nietolerancję 125 mg palbocyklibu, nie kwalifikują się do fazy I części.
• Uczestnicy, którzy przyjmują innych agentów śledczych.
• Uczestnicy, którzy otrzymali wcześniej leczenie inhibitorem mTOR lub eksemestanem.
• Uczestnicy z historią reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do palbocyklibu, ewerolimusu lub eksemestanu.
• Uczestnicy ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu mogą zostać włączeni do tego badania, jeśli zakończono radioterapię i/lub operację, a stabilna choroba trwa co najmniej 3 miesiące, wykazana w seryjnej ocenie za pomocą tomografii komputerowej (ze wzmocnieniem kontrastowym) lub rezonansu magnetycznego. Tacy uczestnicy nie mogą już wymagać leczenia kortykosteroidami lub lekami przeciwpadaczkowymi indukującymi enzymy z powodu choroby OUN.
• Uczestnicy z obustronnym rozlanym rakiem naczyń limfatycznych.
• Uczestnicy ze znacznym objawowym pogorszeniem czynności płuc. Jeśli istnieją wskazania kliniczne, należy rozważyć wykonanie badań czynnościowych płuc, w tym pomiarów przewidywanej objętości płuc, DLco, wysycenia O2 w spoczynku w powietrzu pokojowym, w celu wykluczenia restrykcyjnej choroby płuc, zapalenia płuc lub nacieków w płucach.
• Dowody na obecne zapalenie płuc
• Pacjenci z alloprzeszczepem narządu wymagającym immunosupresji.

• Uczestnicy z niekontrolowaną współistniejącą chorobą, w tym między innymi:

  • Trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, objawowa arytmia serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania. Zdolność do spełnienia wymagań badania ma być oceniona przez każdego badacza w czasie selekcji pod kątem udziału w badaniu;
  • Upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego, która może znacząco wpływać na wchłanianie badanych leków (np. choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka lub zespół złego wchłaniania).
• Uczestnicy otrzymujący jakiekolwiek leki lub substancje, które są umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A w ciągu 7 dni od rejestracji. Listy obejmujące leki i substancje, o których wiadomo, że mogą wchodzić w interakcje z izoenzymami CYP3A lub mogą wchodzić w interakcje, znajdują się w Załączniku B, można je również znaleźć w Rozdziale 2.4.1.2 i 5,8. Ponieważ listy tych agentów stale się zmieniają, ważne jest, aby regularnie sprawdzać często aktualizowaną listę, taką jak: http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; medyczne teksty referencyjne, takie jak Physicians' Desk Reference, mogą również zawierać te informacje. W ramach procedury rejestracji/świadomej zgody uczestnik zostanie poinformowany o ryzyku interakcji z innymi środkami oraz o tym, co należy zrobić, jeśli konieczne będzie przepisanie nowych leków lub jeśli uczestnik rozważa nowy lek dostępny bez recepty lub produkt ziołowy.
• Inhibitory pompy protonowej (PPI) można przyjmować podczas badania, jednak zaleca się przyjmowanie PPI po 12 godzinach od podania palbocyklibu. W razie potrzeby można zastosować alternatywne terapie zobojętniające sok żołądkowy, w tym antagoniści receptora H2 i leki zobojętniające kwas żołądkowy działające miejscowo. Antagonistów receptora H2 należy podawać w rozłożonym schemacie dawkowania (dwa razy na dobę). Dawkowanie palbocyklibu powinno nastąpić co najmniej 10 godzin po wieczornej dawce antagonisty receptora H2 i 2 godziny przed poranną dawką antagonisty receptora H2.
• Kobiety w ciąży są wykluczone.
• Osoby z historią innego nowotworu złośliwego nie kwalifikują się, z wyjątkiem następujących okoliczności: a) jeśli nie chorowały przez co najmniej 5 lat i zostały uznane przez badacza za osoby z niskim ryzykiem nawrotu tego nowotworu złośliwego; b) jeśli zdiagnozowano i leczono w ciągu ostatnich 5 lat następujące nowotwory: rak przewodowy in situ piersi, rak in situ szyjki macicy oraz rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry.
• Uczestnicy, o których wiadomo, że są nosicielami wirusa HIV podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej, nie kwalifikują się ze względu na możliwość interakcji farmakokinetycznych z palbocyklibem i ewerolimusem. Ponadto osoby te są narażone na zwiększone ryzyko śmiertelnych infekcji, gdy są leczone terapią hamującą czynność szpiku. Odpowiednie badania zostaną podjęte u uczestników otrzymujących skojarzoną terapię przeciwretrowirusową, jeśli jest to wskazane. Badanie przesiewowe w kierunku zakażenia wirusem HIV na początku badania nie jest wymagane.