Palbociclib Med Everolimus + Exemestane i f.Kr

Inklusjonskriterier:

• Deltakere må oppfylle følgende kriterier ved screeningundersøkelse for å være kvalifisert til å delta i studien. Laboratorietester som kreves for kvalifisering må fullføres innen 14 dager før registreringsdatoen. Diagnostiske tester, som MR og CT-skanning, må utføres innen 30 dager etter registrering og baseline-målinger må dokumenteres innen 14 dager etter registreringsdato.
• Deltakere med histologisk eller cytologisk bekreftet hormonreseptor (HR)-positiv, Her2-negativ metastatisk brystkreft. Sentral bekreftelse på HR-positivitet er ikke nødvendig

• Postmenopausale kvinner som definert som:

  • Alder >60 år

    --- eller

  • Alder >45 med intakt livmor og amenoré i ≥ 12 påfølgende måneder eller follikkelstimulerende hormon (FSH) nivåer innenfor postmenopausalt område i henhold til områdene fastsatt av testinstitusjonen

    --- eller

  • Premenopausale kvinner som har vært på en GnRH-agonist i minst 6 uker før studiestart. Kvinner i denne gruppen MÅ forbli på GnRH-agonisten så lenge protokollbehandlingen varer

    --- eller

  • Status etter bilateral ooforektomi, etter tilstrekkelig tilheling etter operasjon;
• Menn er kvalifisert, så lenge de bruker en GnRH-agonist i minst 6 uker før studiestart. Menn MÅ forbli på GnRH-agonisten så lenge protokollbehandlingen varer.
• Deltakerne må ha målbar sykdom i henhold til RECIST 1.1.

• Spesifikasjoner for tidligere behandling:

  • Deltakerne må ha radiologiske eller objektive bevis på progresjon til et CDK4/6-hemmerregime i metastatisk setting OG tilbakefall/progresjon på en NSAI (definert som enten tilbakefall ≤ 12 måneder etter fullført adjuvant NSAI eller progresjon gjennom en NSAI for metastatisk eller lokalt avansert bryst kreft)
  • Deltakerne kan ha mottatt et hvilket som helst antall tidligere endokrine/hormonelle behandlingslinjer i metastatisk setting, så lenge ingen av dem var exemestan-basert og siste dose er ≥ 14 dager før registrering;
  • Deltakerne kan ha mottatt opptil én tidligere cellegiftlinje for avansert brystkreft så lenge siste dose er ≥ 21 dager før registrering;
  • Deltakere kan ha mottatt tidligere biologiske behandlinger eller undersøkelsesmedisiner så lenge siste dose er ≥ 21 dager før registrering;
  • Deltakerne kan ha mottatt strålebehandling for palliative formål, men må ikke oppleve > grad 1 behandlingsrelaterte toksisiteter og ha fullført behandling ≥ 14 dager før registrering
• Alder ≥18 år. Aldersbegrensning gjelder gitt at ingen doserings- eller bivirkningsdata er tilgjengelig for bruk av palbociclib eller exemestan hos deltakere <18 år.
• ECOG-ytelsesstatus ≤2 (Karnofsky ≥60 %, se vedlegg A)
• For deltakere som registrerer fase IIa-delen av studien, tilgjengelig(e) tumorlesjon(er) med det formål forskningsbiopsi og vilje til å gjennomgå en forskningsbiopsi før behandlingsstart og på tidspunktet for sykdomsprogresjon, samt en enkelt forskningsblodprøve før oppstart av terapi. Deltakere som gjennomgår et forsøk på forskningsbiopsi under behandling og hvor utilstrekkelig vev er oppnådd, er fortsatt kvalifisert til å motta protokollbehandling. De vil ikke bli pålagt å gjennomgå et gjentatt forskningsbiopsiforsøk.
• For deltakere som registrerer fase IIa-delen av studien, vilje til å gi arkiverte tumorprøver når tilgjengelig.

• Deltakere må ha normal organ- og margfunksjon, som definert nedenfor:

  • absolutt nøytrofiltall ≥1,5x109/L
  • blodplater ≥100 x109/L
  • totalt hemoglobin ≥ 9 g/dL (som kan være etter transfusjon)
  • total bilirubin ≤1,5 ​​x institusjonell øvre normalgrense
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institusjonell øvre normalgrense eller ≤5 × institusjonell øvre normalgrense for deltakere med levermetastisering
  • kreatinin ≤1,5 ​​x over institusjonell normal eller ≥ 60 ml/min/1,73m2 for forsøkspersoner med kreatininnivåer over institusjonell normal.
  • baseline QTc < 500 ms
  • fastende plasmaglukose <140 mg/dL / 7,8 mmol/L
• Effekten av kombinasjonen av palbociclib, everolimus og exemestan på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Gitt at kvinner i denne studien vil være postmenopausale etter kvalifikasjonskriterier (de facto eller farmakologisk indusert), forventes det at det ikke vil være noen fruktbare kvinner i denne studien. Hvis en kvinne av en eller annen grunn skulle bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Merk at premenopausale kvinner og menn bare er kvalifisert hvis de har vært på en GnRH-agonist i minst 6 uker før studiestart. Disse deltakerne MÅ forbli på GnRH-agonisten under varigheten av protokollbehandlingen. Slike deltakere bør informeres før studiestart om at GnRH-agonister alene kanskje ikke er adekvat prevensjon, og at adekvat prevensjon (barrieremetode for prevensjon; abstinens) bør brukes under studiedeltakelsen.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Deltakere som har vist intoleranse mot 125 mg Palbociclib er ikke kvalifisert for fase I-delen.
• Deltakere som mottar andre undersøkelsesmidler.
• Deltakere som tidligere har fått behandling med mTOR-hemmer eller exemestan.
• Deltakere med en historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som palbociclib, everolimus eller exemestan.
• Deltakere med kjente hjernemetastaser kan inkluderes i denne studien dersom strålebehandling og/eller kirurgi er fullført med minimum 3 måneders stabil sykdom påvist ved serieevaluering med CT (med kontrastforsterkning) eller MR. Slike deltakere må ikke lenger kreve behandling med kortikosteroider eller enzyminduserende antiepileptiske medisiner for sin CNS-sykdom.
• Deltakere med bilateral diffus lymfangitisk karsinomatose.
• Deltakere med betydelig symptomatisk forverring av lungefunksjonen. Hvis det er klinisk indisert, bør lungefunksjonstester inkludert målinger av forutsagt lungevolum, DLco, O2-metning i hvile på romluft vurderes for å utelukke restriktiv lungesykdom, pneumonitt eller lungeinfiltrater.
• Bevis på nåværende lungebetennelse
• Personer med organallograft som krever immunsuppresjon.

• Deltakere med ukontrollert sammenfallende sykdom inkludert, men ikke begrenset til:

  • Pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, symptomatisk hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav. Evnen til å overholde studiekrav skal vurderes av hver etterforsker på tidspunktet for screening for studiedeltakelse;
  • Nedsatt gastrointestinal funksjon eller som har gastrointestinal sykdom som kan endre absorpsjonen av studiemedisiner (f.eks. ulcerøs sykdom, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré eller malabsorpsjonssyndrom).
• Deltakere som mottar medisiner eller stoffer som er moderate eller sterke hemmere eller indusere av CYP3A innen 7 dager etter registrering. Lister inkludert medisiner og stoffer kjent eller med potensial til å interagere med CYP3A-isoenzymene er gitt i vedlegg B, og kan også finnes i avsnitt 2.4.1.2 og 5,8. Fordi listene over disse midlene er i stadig endring, er det viktig å regelmessig konsultere en ofte oppdatert liste som: http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; medisinske referansetekster som Physicians' Desk Reference kan også gi denne informasjonen. Som en del av prosedyrene for påmelding/informert samtykke vil deltakeren bli informert om risikoen for interaksjoner med andre midler, og hva som skal gjøres hvis nye medisiner må forskrives eller hvis deltakeren vurderer et nytt reseptfritt legemiddel eller urteprodukt.
• Protonpumpehemmere (PPI) kan tas under studien, men det anbefales at PPI tas 12 timer fra tidspunktet for administrering av palbociclib. Om nødvendig kan alternative syrenøytraliserende terapier brukes, inkludert H2-reseptorantagonister og lokalt virkende antacida. H2-reseptorantagonister bør administreres med et forskjøvet doseringsregime (to ganger daglig). Doseringen av palbociclib bør skje minst 10 timer etter H2-reseptorantagonist kveldsdose og 2 timer før H2-reseptorantagonist morgendose.
• Gravide kvinner er ekskludert.
• Personer med en historie med en annen malignitet er ikke kvalifisert med unntak av følgende omstendigheter: a) hvis de har vært sykdomsfrie i minst 5 år og av etterforskeren anses å ha lav risiko for gjentakelse av den maligniteten; b) hvis diagnostisert med følgende kreftformer og behandlet i løpet av de siste 5 årene: duktalt karsinom in situ i brystet, livmorhalskreft in situ og basalcelle- eller plateepitelkarsinom i huden.
• Deltakere som er kjent for å være HIV-positive på antiretroviral kombinasjonsbehandling er ikke kvalifisert på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner med palbociclib og everolimus. I tillegg har disse personene økt risiko for dødelige infeksjoner når de behandles med margsuppressiv terapi. Passende studier vil bli utført hos deltakere som får antiretroviral kombinasjonsbehandling når indisert. Screening for HIV-infeksjon ved baseline er ikke nødvendig.