Palbociclib con everolimus + exemestano en BC

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben cumplir con los siguientes criterios en el examen de detección para ser elegibles para participar en el estudio. Las pruebas de laboratorio requeridas para la elegibilidad deben completarse dentro de los 14 días anteriores a la fecha de registro. Las pruebas de diagnóstico, como resonancias magnéticas y tomografías computarizadas, deben realizarse dentro de los 30 días posteriores al registro y las mediciones de referencia deben documentarse dentro de los 14 días posteriores a la fecha de registro.
• Participantes con cáncer de mama metastásico Her2 negativo con receptor hormonal (HR) confirmado histológica o citológicamente. No se requiere confirmación central de positividad de recursos humanos

• Mujeres posmenopáusicas definidas como:

  • Edad >60 años

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  • Edad > 45 años con útero intacto y amenorrea durante ≥ 12 meses consecutivos o niveles de hormona estimulante del folículo (FSH) dentro del rango posmenopáusico según los rangos establecidos por el centro de pruebas

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  • Mujeres premenopáusicas que hayan recibido un agonista de GnRH durante al menos 6 semanas antes del ingreso al estudio. Las mujeres en este grupo DEBEN permanecer con el agonista de GnRH durante la duración del tratamiento del protocolo

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  • Estado posterior a la ovariectomía bilateral, después de una adecuada cicatrización posterior a la cirugía;
• Los hombres son elegibles, siempre que hayan recibido un agonista de GnRH durante al menos 6 semanas antes del ingreso al estudio. Los hombres DEBEN permanecer con el agonista de GnRH durante la duración del tratamiento del protocolo.
• Los participantes deben tener una enfermedad medible según RECIST 1.1.

• Especificaciones del tratamiento previo:

  • Los participantes deben tener evidencia radiológica u objetiva de progresión a un régimen inhibidor de CDK4/6 en el entorno metastásico Y recaída/progresión en un NSAI (definido como recaída ≤ 12 meses después de completar el NSAI adyuvante o progreso a través de un NSAI para mama metastásica o localmente avanzada). cáncer)
  • Los participantes pueden haber recibido cualquier cantidad de líneas de terapia endocrina/hormonal previa en el entorno metastásico, siempre que ninguna de ellas se base en exemestano y la última dosis sea ≥ 14 días antes del registro;
  • Los participantes pueden haber recibido hasta una línea de quimioterapia previa para el cáncer de mama avanzado siempre que la última dosis sea ≥ 21 días antes del registro;
  • Los participantes pueden haber recibido tratamientos biológicos o medicamentos en investigación previos siempre que la última dosis sea ≥ 21 días antes del registro;
  • Los participantes pueden haber recibido radioterapia con fines paliativos, pero no deben experimentar toxicidades relacionadas con el tratamiento > grado 1 y haber completado el tratamiento ≥ 14 días antes del registro
• Edad ≥18 años. Se aplica la restricción de edad dado que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de palbociclib o exemestano en participantes <18 años de edad.
• Estado funcional ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60 %, consulte el Apéndice A)
• Para los participantes que se inscriban en la parte de la fase IIa del estudio, lesión(es) tumoral(es) accesible(s) con fines de biopsia de investigación y voluntad de someterse a una biopsia de investigación antes del inicio del tratamiento y en el momento de la progresión de la enfermedad, así como una única muestra de sangre de investigación antes inicio de la terapia. Los participantes que se someten a un intento de biopsia de investigación durante el tratamiento y en quienes se obtiene tejido inadecuado aún son elegibles para recibir la terapia de protocolo. No se les exigirá que se sometan a un nuevo intento de biopsia de investigación.
• Para los participantes que se inscriban en la parte de la fase IIa del estudio, la voluntad de proporcionar muestras tumorales de archivo cuando estén disponibles.

• Los participantes deben tener una función normal de los órganos y la médula, como se define a continuación:

  • recuento absoluto de neutrófilos ≥1,5x109/L
  • plaquetas ≥100 x109/L
  • hemoglobina total ≥ 9 g/dL (que puede ser posterior a la transfusión)
  • bilirrubina total ≤1.5 x límite superior institucional de normalidad
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × límite superior institucional de la normalidad o ≤5 × límite superior institucional de la normalidad para participantes con metástasis hepática
  • creatinina ≤ 1,5 x por encima de la normalidad institucional o ≥ 60 ml/min/1,73 m2 para sujetos con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional.
  • QTc basal < 500 ms
  • glucosa plasmática en ayunas <140 mg/dl/7,8 mmol/l
• Se desconocen los efectos de la combinación de palbociclib, everolimus y exemestano en el feto humano en desarrollo. Dado que las mujeres en este estudio serán posmenopáusicas según los criterios de elegibilidad (de facto o inducidas farmacológicamente), se espera que no haya mujeres en edad fértil en este estudio. Si, por cualquier motivo, una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar de inmediato a su médico tratante. Cabe señalar que las mujeres y los hombres premenopáusicos solo son elegibles si han recibido un agonista de la GnRH durante al menos 6 semanas antes del ingreso al estudio. Estos participantes DEBEN permanecer con el agonista de GnRH durante la duración del tratamiento del protocolo. Se debe advertir a dichas participantes antes de ingresar al estudio que los agonistas de la GnRH por sí solos pueden no ser un método anticonceptivo adecuado y que se debe emplear un método anticonceptivo adecuado (método de control de la natalidad de barrera; abstinencia) durante la duración de la participación en el estudio.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

• Los participantes que han demostrado intolerancia a 125 mg de Palbociclib no son elegibles para la parte de la Fase I.
• Participantes que están recibiendo otros agentes en investigación.
• Participantes que hayan recibido tratamiento previo con un inhibidor de mTOR o exemestano.
• Participantes con antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a palbociclib, everolimus o exemestano.
• Los participantes con metástasis cerebrales conocidas pueden inscribirse en este estudio si la radioterapia y/o la cirugía se completaron con un mínimo de 3 meses de enfermedad estable demostrada en una evaluación seriada mediante TC (con realce de contraste) o RM. Dichos participantes ya no deben requerir tratamiento con corticosteroides o medicamentos antiepilépticos inductores de enzimas para su enfermedad del SNC.
• Participantes con carcinomatosis linfangítica difusa bilateral.
• Participantes con deterioro sintomático significativo de la función pulmonar. Si está clínicamente indicado, se deben considerar pruebas de función pulmonar que incluyan medidas de volúmenes pulmonares previstos, DLco, saturación de O2 en reposo con aire ambiente para excluir enfermedad pulmonar restrictiva, neumonitis o infiltrados pulmonares.
• Evidencia de neumonitis actual
• Sujetos con aloinjerto de órganos que requieren inmunosupresión.

• Participantes con enfermedades intercurrentes no controladas que incluyen, entre otros:

  • Infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca sintomática o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio. Cada investigador debe evaluar la capacidad para cumplir con los requisitos del estudio en el momento de la selección para participar en el estudio;
  • Deterioro de la función gastrointestinal o que tengan una enfermedad gastrointestinal que pueda alterar significativamente la absorción de los medicamentos del estudio (p. ej., enfermedad ulcerosa, náuseas, vómitos, diarrea o síndrome de malabsorción no controlados).
• Participantes que reciben medicamentos o sustancias que son inhibidores o inductores moderados o fuertes de CYP3A dentro de los 7 días posteriores al registro. Las listas que incluyen medicamentos y sustancias conocidas o con el potencial de interactuar con las isoenzimas CYP3A se proporcionan en el Apéndice B, y también se pueden encontrar en las Secciones 2.4.1.2 y 5.8. Debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar regularmente una lista actualizada con frecuencia como: http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; los textos de referencia médica, como Physicians' Desk Reference, también pueden proporcionar esta información. Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al participante sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el participante está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas
• Los inhibidores de la bomba de protones (IBP) pueden tomarse durante el estudio; sin embargo, se recomienda tomar el IBP 12 horas después de la administración de palbociclib. Si es necesario, se pueden utilizar tratamientos antiácidos alternativos, incluidos antagonistas de los receptores H2 y antiácidos de acción local. Los antagonistas de los receptores H2 deben administrarse con un régimen de dosificación escalonado (dos veces al día). La dosificación de palbociclib debe ocurrir al menos 10 horas después de la dosis vespertina del antagonista del receptor H2 y 2 horas antes de la dosis matutina del antagonista del receptor H2.
• Las mujeres embarazadas están excluidas.
• Las personas con antecedentes de una neoplasia maligna diferente no son elegibles, excepto en las siguientes circunstancias: a) si han estado libres de enfermedad durante al menos 5 años y el investigador considera que tienen bajo riesgo de recurrencia de esa neoplasia maligna; b) si han sido diagnosticados con los siguientes cánceres y tratados en los últimos 5 años: carcinoma ductal in situ de mama, cáncer de cuello uterino in situ y carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel.
• Los participantes que se sabe que son VIH positivos con terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con palbociclib y everolimus. Además, estos individuos tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando reciben tratamiento supresor de la médula ósea. Se llevarán a cabo estudios apropiados en participantes que reciban terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado. No se requiere la detección de la infección por el VIH al inicio del estudio.