Палбоциклиб с эверолимусом + экземестан в БК

Критерии включения:

• Участники должны соответствовать следующим критериям при скрининговом обследовании, чтобы иметь право на участие в исследовании. Лабораторные анализы, необходимые для получения права на участие, должны быть выполнены в течение 14 дней до даты регистрации. Диагностические тесты, такие как МРТ и КТ, должны быть выполнены в течение 30 дней с момента регистрации, а базовые измерения должны быть задокументированы в течение 14 дней с даты регистрации.
• Участники с гистологически или цитологически подтвержденным гормональным рецептором (HR)-положительным, Her2-отрицательным метастатическим раком молочной железы. Централизованное подтверждение положительности HR не требуется

• Женщины в постменопаузе, определяемые как:

  • Возраст >60 лет

    --- или

  • Возраст старше 45 лет с неповрежденной маткой и аменореей в течение ≥ 12 месяцев подряд или уровнем фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в пределах постменопаузального диапазона в соответствии с диапазонами, установленными испытательным центром

    --- или

  • Женщины в пременопаузе, которые принимали агонисты ГнРГ не менее 6 недель до включения в исследование. Женщины в этой группе ДОЛЖНЫ оставаться на агонисте ГнРГ в течение всего периода лечения по протоколу.

    --- или

  • Состояние после двусторонней овариэктомии, после адекватного заживления после операции;
• Мужчины имеют право на участие, если они принимают агонисты ГнРГ не менее 6 недель до включения в исследование. Мужчины ДОЛЖНЫ оставаться на агонисте ГнРГ в течение всего периода лечения по протоколу.
• Участники должны иметь измеримое заболевание в соответствии с RECIST 1.1.

• Особенности предшествующего лечения:

  • У участников должны быть рентгенологические или объективные доказательства прогрессирования до режима ингибитора CDK4/6 в условиях метастазирования И рецидива/прогрессирования на НПВП (определяемого как рецидив ≤ 12 месяцев после завершения адъювантного НПВП или прогрессирование на фоне НПВП по поводу метастатического или местно-распространенного рака молочной железы). рак)
  • Участники могли получить любое количество предыдущих эндокринных/гормональных линий терапии в условиях метастазирования, если ни одна из них не была основана на экземестане, а последняя доза была ≥ 14 дней до регистрации;
  • Участники могли получить до одной предшествующей линии химиотерапии по поводу распространенного рака молочной железы, если последняя доза была получена за ≥ 21 день до регистрации;
  • Участники могли ранее получать биологическое лечение или исследуемые препараты, если последняя доза была принята за ≥ 21 дня до регистрации;
  • Участники могли пройти лучевую терапию в паллиативных целях, но не должны испытывать токсичность, связанную с лечением > 1 степени, и должны пройти курс лечения ≥ 14 дней до регистрации.
• Возраст ≥18 лет. Применяются возрастные ограничения, учитывая, что в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при использовании палбоциклиба или экземестана у участников младше 18 лет.
• Функциональный статус ECOG ≤2 (по Карновскому ≥60%, см. Приложение A)
• Для участников, включенных в фазу IIa исследования, доступные опухолевые очаги для исследовательской биопсии и готовность пройти исследовательскую биопсию до начала лечения и во время прогрессирования заболевания, а также один образец крови для исследования до начало терапии. Участники, у которых была предпринята попытка исследовательской биопсии во время лечения и у которых была получена неадекватная ткань, по-прежнему имеют право на получение протокольной терапии. Им не потребуется проходить повторную попытку исследовательской биопсии.
• Для участников, зачисленных на фазу IIa исследования, готовность предоставить архивные образцы опухоли, когда они будут доступны.

• Участники должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

  • абсолютное количество нейтрофилов ≥1,5x109/л
  • тромбоциты ≥100 x109/л
  • общий гемоглобин ≥ 9 г/дл (что может быть после трансфузии)
  • общий билирубин ≤1,5 ​​x установленный верхний предел нормы
  • АСТ(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × верхняя граница нормы в учреждениях или ≤5 × верхняя граница нормы в учреждениях для участников с метастазами в печень
  • креатинин ≤1,5 ​​раза выше нормы учреждения или ≥ 60 мл/мин/1,73 м2 для субъектов с уровнем креатинина выше институциональной нормы.
  • базовый QTc < 500 мс
  • Глюкоза плазмы натощак <140 мг/дл/7,8 ммоль/л
• Влияние комбинации палбоциклиба, эверолимуса и экземестана на развивающийся плод человека неизвестно. Учитывая, что женщины в этом исследовании будут в постменопаузе по критериям приемлемости (де-факто или фармакологически индуцированным), ожидается, что в этом исследовании не будет женщин с детородным потенциалом. Если по какой-либо причине женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Следует отметить, что женщины и мужчины в пременопаузе имеют право на участие только в том случае, если они принимали агонисты ГнРГ не менее 6 недель до включения в исследование. Эти участники ДОЛЖНЫ оставаться на агонисте ГнРГ в течение всего периода лечения по протоколу. Такие участники должны быть проинформированы перед включением в исследование, что агонисты ГнРГ сами по себе могут быть неадекватной контрацепцией и что следует использовать адекватную контрацепцию (барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) в течение всего периода участия в исследовании.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.

Критерий исключения:

• Участники, продемонстрировавшие непереносимость 125 мг палбоциклиба, не имеют права на участие в фазе I.
• Участники, получающие любые другие исследовательские агенты.
• Участники, ранее получавшие лечение ингибитором mTOR или экземестаном.
• Участники с аллергическими реакциями в анамнезе, приписываемыми соединениям, сходным по химическому или биологическому составу с палбоциклибом, эверолимусом или экземестаном.
• Участники с известными метастазами в головной мозг могут быть включены в это исследование, если лучевая терапия и/или хирургическое вмешательство были завершены со стабильным заболеванием в течение как минимум 3 месяцев, подтвержденным последовательной оценкой с помощью КТ (с контрастным усилением) или МРТ. Таким участникам больше не требуется лечение кортикостероидами или противоэпилептическими препаратами, индуцирующими ферменты, при заболевании ЦНС.
• Участники с двусторонним диффузным лимфангитным карциноматозом.
• Участники со значительным симптоматическим ухудшением функции легких. При наличии клинических показаний следует рассмотреть возможность исследования функции легких, включая определение прогнозируемых объемов легких, DLco, сатурации O2 в покое на комнатном воздухе, чтобы исключить рестриктивное заболевание легких, пневмонит или легочные инфильтраты.
• Признаки текущего пневмонита
• Субъекты с аллотрансплантатом органов, требующие иммуносупрессии.

• Участники с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием, включая, помимо прочего:

  • Текущая или активная инфекция, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия, симптоматическая сердечная аритмия или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования. Способность соответствовать требованиям исследования должна оцениваться каждым исследователем во время скрининга для участия в исследовании;
  • Нарушение функции желудочно-кишечного тракта или желудочно-кишечные заболевания, которые могут значительно изменить всасывание исследуемых препаратов (например, язвенная болезнь, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея или синдром мальабсорбции).
• Участники, получающие любые лекарства или вещества, которые являются умеренными или сильными ингибиторами или индукторами CYP3A, в течение 7 дней после регистрации. Списки, включающие лекарства и вещества, известные или способные взаимодействовать с изоферментами CYP3A, представлены в Приложении B, а также в разделах 2.4.1.2. и 5.8. Поскольку списки этих агентов постоянно меняются, важно регулярно обращаться к часто обновляемому списку, например: http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; медицинские справочные тексты, такие как настольный справочник врачей, также могут содержать эту информацию. В рамках процедур регистрации/информированного согласия участнику будет предоставлена ​​консультация о риске взаимодействия с другими агентами, а также о том, что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если участник рассматривает возможность приема нового лекарства, отпускаемого без рецепта, или растительный продукт.
• Во время исследования можно принимать ингибиторы протонной помпы (ИПП), однако рекомендуется принимать ИПП через 12 часов после введения палбоциклиба. При необходимости можно использовать альтернативную антацидную терапию, включая антагонисты H2-рецепторов и антациды местного действия. Антагонисты Н2-рецепторов следует вводить по ступенчатому режиму дозирования (дважды в сутки). Введение палбоциклиба следует проводить по крайней мере через 10 часов после вечерней дозы антагониста Н2-рецепторов и за 2 часа до утренней дозы антагониста Н2-рецепторов.
• Беременные женщины исключены.
• Лица с историей другого злокачественного новообразования не соответствуют критериям, за исключением следующих обстоятельств: а) если они не болели в течение как минимум 5 лет и, по мнению исследователя, имеют низкий риск рецидива этого злокачественного новообразования; б) если диагностированы следующие виды рака и проведено лечение в течение последних 5 лет: протоковая карцинома молочной железы in situ, рак шейки матки in situ и базально-клеточный или плоскоклеточный рак кожи.
• Участники, о которых известно, что они ВИЧ-положительны и получают комбинированную антиретровирусную терапию, не допускаются из-за потенциального фармакокинетического взаимодействия с палбоциклибом и эверолимусом. Кроме того, эти люди подвергаются повышенному риску смертельных инфекций при лечении костно-супрессивной терапией. Соответствующие исследования будут проведены среди участников, получающих комбинированную антиретровирусную терапию по показаниям. Исходный скрининг на ВИЧ-инфекцию не требуется.