Palbociclib Met Everolimus + Exemestaan ​​In BC

Inclusiecriteria:

• Deelnemers moeten bij het screeningsonderzoek aan de volgende criteria voldoen om in aanmerking te komen voor deelname aan het onderzoek. Laboratoriumtests die nodig zijn om in aanmerking te komen, moeten binnen 14 dagen voorafgaand aan de registratiedatum worden voltooid. Diagnostische onderzoeken, zoals MRI's en CT-scans, moeten binnen 30 dagen na registratie worden uitgevoerd en nulmetingen moeten binnen 14 dagen na registratiedatum worden gedocumenteerd.
• Deelnemers met histologisch of cytologisch bevestigde hormoonreceptor (HR)-positieve, Her2-negatieve uitgezaaide borstkanker. Centrale bevestiging van HR-positiviteit is niet vereist

• Postmenopauzale vrouwen zoals gedefinieerd als:

  • Leeftijd >60 jaar

    --- of

  • Leeftijd >45 met intacte baarmoeder en amenorroe gedurende ≥ 12 opeenvolgende maanden of follikelstimulerend hormoon (FSH)-spiegels binnen postmenopauzaal bereik volgens het bereik vastgesteld door de testfaciliteit

    --- of

  • Premenopauzale vrouwen die gedurende ten minste 6 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek een GnRH-agonist hebben gebruikt. Vrouwen in deze groep MOETEN op de GnRH-agonist blijven gedurende de protocolbehandeling

    --- of

  • Status na bilaterale ovariëctomie, na adequate genezing na operatie;
• Mannen komen in aanmerking, zolang ze een GnRH-agonist gebruiken gedurende ten minste 6 weken voorafgaand aan deelname aan de studie. Mannen MOETEN op de GnRH-agonist blijven gedurende de protocolbehandeling.
• Deelnemers moeten een meetbare ziekte hebben volgens RECIST 1.1.

• Bijzonderheden voorafgaande behandeling:

  • Deelnemers moeten radiologisch of objectief bewijs hebben van progressie naar een CDK4/6-remmerregime in de gemetastaseerde setting EN terugval/progressie op een NSAI (gedefinieerd als recidief ≤ 12 maanden na voltooiing van adjuvante NSAI of progressie door een NSAI voor gemetastaseerde of lokaal gevorderde borstaandoeningen). kanker)
  • Deelnemers kunnen een willekeurig aantal eerdere endocriene/hormonale therapielijnen hebben gekregen in de gemetastaseerde setting, zolang geen van hen op exemestaan ​​was gebaseerd en de laatste dosis ≥ 14 dagen vóór registratie is;
  • Deelnemers mogen maximaal één eerdere chemotherapielijn hebben gekregen voor borstkanker in een gevorderd stadium, zolang de laatste dosis ≥ 21 dagen vóór registratie is;
  • Deelnemers mogen eerdere biologische behandelingen of geneesmiddelen in onderzoek hebben gekregen zolang de laatste dosis ≥ 21 dagen voorafgaand aan registratie is;
  • Deelnemers mogen radiotherapie hebben gekregen voor palliatieve doeleinden, maar mogen geen > graad 1 behandelingsgerelateerde toxiciteit ervaren en de behandeling ≥ 14 dagen voorafgaand aan registratie hebben voltooid
• Leeftijd ≥18 jaar. Leeftijdsbeperking is van toepassing aangezien er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van palbociclib of exemestaan ​​bij deelnemers <18 jaar.
• ECOG-prestatiestatus ≤2 (Karnofsky ≥60%, zie bijlage A)
• Voor deelnemers die deelnemen aan het fase IIa-gedeelte van de studie, toegankelijke tumorlaesie(s) voor onderzoeksbiopsie en bereidheid om een ​​onderzoeksbiopsie te ondergaan vóór aanvang van de behandeling en op het moment van ziekteprogressie, evenals een enkel onderzoeksbloedmonster vóór aanvang van therapie. Deelnemers die tijdens de behandeling een onderzoeksbiopsie hebben ondergaan en bij wie onvoldoende weefsel is verkregen, komen nog steeds in aanmerking voor protocoltherapie. Ze hoeven geen herhaalde biopsiepoging voor onderzoek te ondergaan.
• Voor deelnemers die deelnemen aan het fase IIa-gedeelte van de studie, bereidheid om gearchiveerde tumormonsters te verstrekken indien beschikbaar.

• Deelnemers moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  • absoluut aantal neutrofielen ≥1,5x109/L
  • bloedplaatjes ≥100 x109/L
  • totaal hemoglobine ≥ 9 g/dl (dit kan na transfusie zijn)
  • totaal bilirubine ≤1,5 ​​x institutionele bovengrens van normaal
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institutionele bovengrens van normaal of ≤5 × institutionele bovengrens van normaal voor deelnemers met levermetastisatie
  • creatinine ≤1,5 ​​x boven institutioneel normaal of ≥ 60 ml/min/1,73m2 voor proefpersonen met creatininespiegels boven institutioneel normaal.
  • basislijn QTc < 500 ms
  • nuchtere plasmaglucose <140 mg/dL / 7,8 mmol/L
• De effecten van de combinatie van palbociclib, everolimus en exemestaan ​​op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Gezien het feit dat de vrouwen in deze studie postmenopauzaal zullen zijn volgens geschiktheidscriteria (de facto of farmacologisch geïnduceerd), wordt verwacht dat er geen vrouwen in de vruchtbare leeftijd in deze studie zullen zijn. Als een vrouw om welke reden dan ook zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze deelneemt aan dit onderzoek, moet ze haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte stellen. Merk op dat premenopauzale vrouwen en mannen alleen in aanmerking komen als ze gedurende ten minste 6 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek een GnRH-agonist hebben gebruikt. Deze deelnemers MOETEN op de GnRH-agonist blijven voor de duur van de protocolbehandeling. Dergelijke deelnemers moeten voorafgaand aan deelname aan het onderzoek worden geadviseerd dat alleen GnRH-agonisten mogelijk geen adequate anticonceptie zijn en dat adequate anticonceptie (barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) moet worden gebruikt voor de duur van deelname aan het onderzoek.
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

• Deelnemers die intolerantie hebben aangetoond voor 125 mg Palbociclib komen niet in aanmerking voor het Fase I-gedeelte.
• Deelnemers die andere onderzoeksagenten ontvangen.
• Deelnemers die eerder zijn behandeld met een mTOR-remmer of exemestaan.
• Deelnemers met een voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als palbociclib, everolimus of exemestaan.
• Deelnemers met bekende hersenmetastasen kunnen in deze studie worden opgenomen als bestralingstherapie en/of chirurgie zijn voltooid met een stabiele ziekte van minimaal 3 maanden aangetoond bij seriële evaluatie door middel van CT (met contrastverbetering) of MRI. Dergelijke deelnemers mogen geen behandeling meer nodig hebben met corticosteroïden of enzym-inducerende anti-epileptica voor hun CZS-aandoening.
• Deelnemers met bilaterale diffuse lymfangitische carcinomatose.
• Deelnemers met significante symptomatische verslechtering van de longfunctie. Indien klinisch geïndiceerd, moeten longfunctietesten, waaronder metingen van voorspelde longvolumes, DLco, O2-saturatie in rust op kamerlucht, worden overwogen om restrictieve longziekte, pneumonitis of longinfiltraten uit te sluiten.
• Bewijs van huidige longontsteking
• Proefpersonen met een orgaantransplantaat dat immunosuppressie vereist.

• Deelnemers met ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief, maar niet beperkt tot:

  • Aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, symptomatische hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken. Het vermogen om te voldoen aan de studievereisten moet door elke onderzoeker worden beoordeeld op het moment van de screening voor deelname aan de studie;
  • Stoornis van de gastro-intestinale functie of die een gastro-intestinale aandoening hebben die de absorptie van onderzoeksgeneesmiddelen aanzienlijk kan veranderen (bijv. ulceratieve ziekte, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree of malabsorptiesyndroom).
• Deelnemers die binnen 7 dagen na registratie medicijnen of stoffen krijgen die matige of sterke remmers of inductoren van CYP3A zijn. Lijsten met medicijnen en stoffen waarvan bekend is of die mogelijk een wisselwerking hebben met de CYP3A-iso-enzymen, zijn te vinden in bijlage B en zijn ook te vinden in paragraaf 2.4.1.2 en 5.8. Omdat de lijsten van deze middelen voortdurend veranderen, is het belangrijk om regelmatig een regelmatig bijgewerkte lijst te raadplegen, zoals: http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; medische referentieteksten zoals de Physicians' Desk Reference kunnen deze informatie ook verschaffen. Als onderdeel van de procedures voor inschrijving/geïnformeerde toestemming krijgt de deelnemer advies over het risico van interacties met andere middelen, en wat te doen als nieuwe medicijnen moeten worden voorgeschreven of als de deelnemer een nieuw zelfzorggeneesmiddel overweegt of kruidenproduct.
• Tijdens het onderzoek mogen protonpompremmers (PPI's) worden ingenomen, maar het wordt aanbevolen om de PPI 12 uur na toediening van palbociclib in te nemen. Indien nodig kunnen alternatieve antacidatherapieën worden gebruikt, waaronder H2-receptorantagonisten en lokaal werkende antacida. H2-receptorantagonisten moeten worden toegediend met een gespreid doseringsschema (tweemaal daags). De dosering van palbociclib moet ten minste 10 uur na de avonddosis van de H2-receptorantagonist plaatsvinden en 2 uur vóór de ochtenddosis van de H2-receptorantagonist.
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten.
• Personen met een voorgeschiedenis van een andere maligniteit komen niet in aanmerking, behalve in de volgende omstandigheden: a) als ze ten minste 5 jaar ziektevrij zijn en door de onderzoeker worden geacht een laag risico te lopen op herhaling van die maligniteit; b) indien de volgende kankers zijn vastgesteld en in de afgelopen 5 jaar zijn behandeld: ductaal carcinoom in situ van de borst, baarmoederhalskanker in situ en basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid.
• Deelnemers waarvan bekend is dat ze hiv-positief zijn op antiretrovirale combinatietherapie komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met palbociclib en everolimus. Bovendien lopen deze personen een verhoogd risico op dodelijke infecties wanneer ze worden behandeld met beenmergonderdrukkende therapie. Indien geïndiceerd, zullen passende onderzoeken worden uitgevoerd bij deelnemers die antiretrovirale combinatietherapie krijgen. Screening op hiv-infectie bij baseline is niet vereist.