Inhalerede beta-adrenerge agonister til behandling af lungekarsygdomme ved hjertesvigt med bevaret EF (BEAT HFpEF): Et randomiseret kontrolleret forsøg (BEAT HFpEF)

Foreløbige undersøgelser til støtte for gennemførlighed: Nyere forskning fra efterforskergruppen har vist, at højre ventrikulær (RV) dysfunktion er til stede hos en tredjedel af patienterne med HFpEF, og tilstedeværelsen af ​​pulmonal vaskulær sygdom og pulmonal hypertension (PH) er meget høj (relateret til både pulmonal venøs hypertension samt pulmonal karsygdom). Begge disse er blevet associeret med uønskede resultater og træningsintolerance, men ingen behandling er i øjeblikket tilgængelig direkte rettet mod lungevaskulaturen i HFpEF.

Forskerne påviste for nylig signifikante forbedringer i pulmonal vaskulær funktion med dobutamin (en β2-agonist) administreret akut i HFpEF. Som intravenøs terapi er dette ikke egnet til kronisk ambulant brug. Hospitalsindlagte patienter med hjertesvigt viser ofte symptomatisk forbedring med inhaleret β2-agonistbehandling, selv i fravær af lungesygdom, og dyreforsøg har også vist forbedret opløsning af lungeødem med albuterol. I det foreslåede randomiserede, dobbeltblindede placebokontrollerede forsøg søger efterforskerne at evaluere, om den almindeligt anvendte inhalerede bronkodilatator albuterol, administreret gennem en højeffektiv forstøveranordning, forbedrer pulmonal vaskulær funktion hos patienter med HFpEF-PH sammenlignet med placebo. Dette har potentialet til at føre til en simpel omkostningseffektiv intervention for at forbedre symptomerne i HFpEF-PH og potentielt testes i andre WHO PH-grupper.

I fravær af åbenlyse tegn på kongestiv hjerteinsufficiens kan patienter med tidlig HFpEF kun diagnosticeres pålideligt ved øvelses højre hjertekateterisering, som rutinemæssigt udføres på Mayo Clinic som en del af evalueringen af ​​patienter med uforklarlig dyspnø. Tilstedeværelsen af ​​forhøjede pulmonale kapillære kiletryk (PCWP) i hvile (>15 mmHg) eller under træning (>25 mmHg); og forhøjede gennemsnitlige pulmonale arterietryk i hvile (>25 mm Hg) og med træning (>40 mmHg) er blevet brugt til invasivt at diagnosticere HFpEF med anstrengende pulmonal hypertension med en høj grad af validitet og reliabilitet. Ligesom træningsstress afslører abnormiteter i venstre ventrikel (LV) diastolisk funktion i et tidligt stadium af HFpEF, har efterforskerne for ganske nylig vist, at træningsstress afslører tidlige abnormiteter i pulmonal arterie vaskulær funktion sammenlignet med kontroller uden HF, som ikke er tydelige fra hviledata alene .

Ved hjælp af objektive diagnoser af HFpEF og træningsinduceret PH søger efterforskerne at evaluere de hæmodynamiske ændringer med træning i pulmonal vaskulær modstand, peak cardiac output og subjektiv dyspnø før og efter inhaleret albuterolbehandling til pulmonal vasodilatation.

Undersøgelsesdesign: Denne undersøgelse vil blive udført på en randomiseret, dobbeltblind placebokontrolleret måde ved hjælp af inhaleret albuterol eller inhaleret saltvand (fremstillet af forskningsapotek) administreret gennem en ny højeffektiv forstøver på en 1:1 måde. Patienter vil gennemgå højre hjertekateterisering (RHC) med udløbsgasanalyse ved hjælp af high Fidelity mikromanometerkatetre i hvile og med motion, ved baseline og efter behandling med studielægemiddel, ved hjælp af et nyt studiedesign, som efterforskerne tidligere har brugt og rapporteret. Hvile- og træningsmålinger vil blive gentaget efter modtagelse af inhaleret albuterol eller kontrolbehandling.

Patienter, der henvises til hjertekateteriseringslaboratoriet for invasiv træningsstresstest, vil blive rekrutteret prospektivt. Standard RHC ved hjælp af high fidelity mikromanometre (Millar Instruments) vil blive udført i hvile og under liggende træning med samtidig analyse af udløbet gas (MedGraphics), som det er vores nuværende praksis. Protokollen er hvile-20 watt træning x 5 minutter, og derefter stiger den graderede arbejdsbyrde i trin på 10-20 watt (3 minutters trin) til udmattelse. Hæmodynamiske, arterielle og blandede venøse blodgas- og udløbsgasdata indsamles i hvile, under hvert træningstrin og ved spidsbelastning. Venøse blodprøver vil blive taget i hvile og ved spidsbelastning. Opfattede symptomer på dyspnø og træthed vil blive kvantificeret ved hjælp af Borg-dyspnø og anstrengelsesscore på hvert trin af træningen. Begrænset ekkokardiografi vil blive udført af en kardiolog, der er uddannet i billeddiagnostik med fokus på mål for RV-morfologi og funktion.

Efter den indledende træningsundersøgelse og hæmodynamikken er vendt tilbage til baseline, vil undersøgelseslægemidlet (normalt saltvand placebo eller albuterol 2,5 mg) blive inhaleret gennem en højeffektiv forstøver i løbet af 5 minutter. Efter en 10 minutters observationsperiode vil hvilende hæmodynamiske og udløbne gasdata blive indsamlet nøjagtigt som i den indledende kørsel. Forsøgspersonerne vil derefter gentage træningsfasen på 20 watt x 5 minutter. Forsøgspersonerne vil kun gentage øvelsen på 20 Watt-stadiet, snarere gentage hele undersøgelsen. Dette gøres for at øge gennemførligheden og forkorte sagstiden. Forskerne har tidligere observeret, at langt størstedelen (>85 %) af forhøjelsen i hjertefyldningstryk og reduktion i venøst ​​iltindhold hos personer med HFpEF forekommer ved den lave 20 Watt arbejdsbelastning, så gentagelse af træningshæmodynamisk vurdering ved denne belastning bør være tilstrækkelig at påvise enhver klinisk meningsfuld behandlingseffekt fra albuterol.