Agonistes bêta-adrénergiques inhalés pour traiter la maladie vasculaire pulmonaire dans l'insuffisance cardiaque avec EF préservé (BEAT HFpEF) : un essai contrôlé randomisé (BEAT HFpEF)

Études préliminaires à l'appui de la faisabilité : des recherches récentes du groupe de l'investigateur ont montré qu'un dysfonctionnement du ventricule droit (RV) est présent chez un tiers des patients atteints d'HFpEF et que la présence d'une maladie vasculaire pulmonaire et d'une hypertension pulmonaire (PH) est très élevée (liée à la fois à l'hypertension veineuse pulmonaire ainsi que les maladies vasculaires pulmonaires). Ces deux éléments ont été associés à des effets indésirables et à une intolérance à l'exercice, mais aucune thérapie n'est actuellement disponible directement ciblée sur le système vasculaire pulmonaire dans l'HFpEF.

Les chercheurs ont récemment démontré des améliorations significatives de la fonction vasculaire pulmonaire avec la dobutamine (un β2 agoniste) administrée de manière aiguë dans l'HFpEF. En tant que thérapie intraveineuse, cela ne convient pas à une utilisation chronique en ambulatoire. Les patients hospitalisés souffrant d'insuffisance cardiaque présentent souvent une amélioration symptomatique avec un traitement par β2 agoniste inhalé, même en l'absence de maladie pulmonaire, et des études animales ont également montré une amélioration de la résolution de l'œdème pulmonaire avec l'albutérol. Dans l'essai randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo proposé, les chercheurs cherchent à évaluer si l'albutérol, un bronchodilatateur inhalé couramment utilisé, administré par un dispositif de nébulisation à haute efficacité, améliore la fonction vasculaire pulmonaire chez les patients atteints d'HFpEF-PH par rapport au placebo. Cela a le potentiel de conduire à une intervention simple et rentable pour améliorer les symptômes de l'HFpEF-PH, et potentiellement être testée dans d'autres groupes PH de l'OMS.

En l'absence de signes évidents d'insuffisance cardiaque congestive, les patients atteints d'HFpEF précoce ne peuvent être diagnostiqués de manière fiable que par un cathétérisme cardiaque droit à l'exercice, qui est régulièrement effectué à la Mayo Clinic dans le cadre de l'évaluation des patients souffrant de dyspnée inexpliquée. La présence de pressions capillaires pulmonaires élevées (PCWP) au repos (> 15 mmHg) ou à l'exercice (> 25 mmHg); et des pressions artérielles pulmonaires moyennes élevées au repos (> 25 mm Hg) et à l'exercice (> 40 mm Hg) ont été utilisées pour diagnostiquer de manière invasive l'HFpEF avec hypertension pulmonaire à l'effort avec un degré élevé de validité et de fiabilité. Tout comme le stress d'exercice révèle des anomalies de la fonction diastolique du ventricule gauche (VG) au stade précoce de l'HFpEF, les chercheurs ont très récemment montré que le stress d'exercice révèle des anomalies précoces de la fonction vasculaire de l'artère pulmonaire par rapport aux témoins sans HF qui ne ressortent pas des seules données de repos. .

En utilisant des diagnostics objectifs de HFpEF et d'HTP induite par l'exercice, les chercheurs cherchent à évaluer les changements hémodynamiques avec l'exercice dans la résistance vasculaire pulmonaire, le débit cardiaque maximal et la dyspnée subjective avant et après le traitement par albutérol inhalé pour la vasodilatation pulmonaire.

Conception de l'étude : Cette étude sera réalisée de manière randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo en utilisant de l'albutérol inhalé ou une solution saline inhalée (préparée par une pharmacie de recherche) administrée par un nouveau nébuliseur à haute efficacité de manière 1:1. Les patients subiront un cathétérisme cardiaque droit (RHC) avec analyse des gaz expirés à l'aide de cathéters micromanométriques haute fidélité au repos et à l'exercice, au départ et après le traitement avec le médicament à l'étude, en utilisant un nouveau plan d'étude que les chercheurs ont précédemment utilisé et rapporté. Les mesures de repos et d'exercice seront répétées après avoir reçu de l'albutérol inhalé ou un traitement de contrôle.

Les patients référés au laboratoire de cathétérisme cardiaque pour des tests d'effort invasifs seront recrutés de manière prospective. Le RHC standard utilisant des micromanomètres haute fidélité (Millar Instruments) sera effectué au repos et pendant l'exercice en décubitus dorsal avec une analyse simultanée des gaz expirés (MedGraphics) comme c'est notre pratique actuelle. Le protocole est un exercice de repos de 20 watts x 5 minutes, puis une augmentation progressive de la charge de travail par incréments de 10 à 20 watts (étapes de 3 minutes) jusqu'à l'épuisement. Les données sur les gaz sanguins hémodynamiques, artériels et veineux mixtes et les gaz expirés sont acquises au repos, à chaque étape d'exercice et au pic d'exercice. Des échantillons de sang veineux seront obtenus au repos et au pic d'exercice. Les symptômes perçus de dyspnée et de fatigue seront quantifiés à l'aide des scores de dyspnée et d'effort de Borg à chaque étape de l'exercice. Une échocardiographie limitée sera effectuée par un cardiologue qualifié en imagerie axée sur les mesures de la morphologie et de la fonction du VD.

Une fois que l'étude d'exercice initiale et l'hémodynamique sont revenues à la ligne de base, le médicament à l'étude (placebo salin normal ou albutérol 2,5 mg) sera inhalé à travers un nébuliseur à haute efficacité pendant 5 minutes. Après une période d'observation de 10 minutes, les données hémodynamiques au repos et sur les gaz expirés seront acquises exactement comme lors de l'analyse initiale. Les sujets répéteront ensuite la phase d'exercice de 20 watts x 5 minutes. Les sujets ne répéteront l'exercice qu'au stade de 20 watts, répétant plutôt l'intégralité de l'étude. Ceci est fait pour augmenter la faisabilité et raccourcir le temps de l'affaire. Les chercheurs ont précédemment observé que la grande majorité (> 85 %) de l'élévation des pressions de remplissage cardiaque et de la réduction de la teneur en oxygène veineux chez les personnes atteintes de HFpEF se produit à la faible charge de travail de 20 W, donc la répétition de l'évaluation hémodynamique à l'exercice à cette charge devrait être suffisante pour détecter tout effet thérapeutique cliniquement significatif de l'albutérol.