Inhalerade beta-adrenerga agonister för att behandla pulmonell kärlsjukdom vid hjärtsvikt med konserverad EF (BEAT HFpEF): En randomiserad kontrollerad studie (BEAT HFpEF)

Preliminära studier för att stödja genomförbarhet: Ny forskning från forskargruppen har visat att höger ventrikulär (RV) dysfunktion är närvarande hos en tredjedel av patienterna med HFpEF och förekomsten av pulmonell kärlsjukdom och pulmonell hypertoni (PH) är mycket hög (relaterad till båda pulmonell venös hypertoni såväl som pulmonell kärlsjukdom). Båda dessa har associerats med ogynnsamma resultat och träningsintolerans men ingen terapi är för närvarande tillgänglig direkt riktad mot lungkärlsystemet i HFpEF.

Utredarna visade nyligen signifikanta förbättringar i pulmonell vaskulär funktion med dobutamin (en β2-agonist) administrerad akut i HFpEF. Som intravenös terapi är detta inte lämpligt för kronisk poliklinisk användning. Inlagda patienter med hjärtsvikt visar ofta symtomatisk förbättring med inhalerad β2-agonistterapi, även i frånvaro av lungsjukdom, och djurstudier har också visat förbättrad upplösning av lungödem med albuterol. I den föreslagna randomiserade, dubbelblinda placebokontrollerade studien försöker forskarna utvärdera om den vanliga inhalerade bronkodilatorn albuterol, administrerad genom en högeffektiv nebulisator, förbättrar lungkärlfunktionen hos patienter med HFpEF-PH jämfört med placebo. Detta har potential att leda till en enkel kostnadseffektiv intervention för att förbättra symtomen i HFpEF-PH, och potentiellt testas i andra WHO PH-grupper.

I frånvaro av uppriktiga tecken på kronisk hjärtsvikt kan patienter med tidig HFpEF endast diagnostiseras på ett tillförlitligt sätt genom att träna höger hjärtkateterisering, som rutinmässigt utförs på Mayo Clinic som en del av utvärderingen av patienter med oförklarlig dyspné. Förekomst av förhöjda pulmonära kapillärkiltryck (PCWP) i vila (>15 mmHg) eller vid träning (>25 mmHg); och förhöjda genomsnittliga lungartärtryck i vila (>25 mm Hg) och med träning (>40 mmHg) har använts för att invasivt diagnostisera HFpEF med ansträngande pulmonell hypertension med en hög grad av validitet och tillförlitlighet. Precis som träningsstress avslöjar abnormiteter i vänsterkammars (LV) diastoliska funktion i tidigt stadium av HFpEF, har forskarna nyligen visat att träningsstress avslöjar tidiga abnormiteter i lungartärens vaskulära funktion jämfört med kontroller utan HF som inte är uppenbara från enbart vilodata .

Med hjälp av objektiva diagnoser av HFpEF och träningsinducerad PH, försöker forskarna att utvärdera de hemodynamiska förändringarna med träning i pulmonellt vaskulärt motstånd, maximal hjärtminutvolym och subjektiv dyspné före och efter inhalerad albuterolbehandling för pulmonell vasodilatation.

Studiedesign: Denna studie kommer att utföras på ett randomiserat, dubbelblindt placebokontrollerat sätt med inhalerad albuterol eller inhalerad saltlösning (beredd av forskningsapotek) administrerad genom en ny högeffektiv nebulisator på ett 1:1-sätt. Patienterna kommer att genomgå kateterisering av höger hjärta (RHC) med analys av expired-gas med hjälp av high Fidelity mikromanometerkatetrar i vila och med träning, vid baslinjen och efter behandling med studieläkemedlet, med hjälp av en ny studiedesign som utredarna tidigare har använt och rapporterat. Vilo- och träningsmätningar kommer att upprepas efter att ha fått inhalerad albuterol eller kontrollterapi.

Patienter som remitteras till hjärtkateteriseringslaboratoriet för invasiv ansträngningstestning kommer att rekryteras prospektivt. Standard RHC som använder mikromanometrar (Millar Instruments) kommer att utföras i vila och under liggande träning med samtidig analys av expired gas (MedGraphics) som är vår nuvarande praxis. Protokollet är vila - 20 watt träning x 5 minuter, och sedan ökar den graderade arbetsbelastningen i steg om 10-20 watt (3 minuters steg) till utmattning. Hemodynamiska, arteriella och blandade venösa blodgaser och data om utgångna gaser samlas in i vila, under varje träningssteg och vid maximal träning. Venösa blodprov kommer att tas i vila och vid maximal träning. Upplevda symtom på dyspné och trötthet kommer att kvantifieras med hjälp av Borg-dyspné- och ansträngningspoäng vid varje träningsstadium. Begränsad ekokardiografi kommer att utföras av en kardiolog som är skicklig på bildbehandling med fokus på mätningar av RV-morfologi och funktion.

Efter att den första träningsstudien och hemodynamiken har återgått till baslinjen, kommer studieläkemedlet (normalt saltlösning placebo eller albuterol 2,5 mg) att inhaleras genom en högeffektiv nebulisator under 5 minuter. Efter en 10 minuters observationsperiod kommer vilande hemodynamiska och förfallna gasdata att inhämtas exakt som i den första körningen. Försökspersonerna kommer sedan att upprepa träningsfasen på 20 watt x 5 minuter. Försökspersonerna kommer att upprepa träningen endast på 20 Watt-stadiet, istället upprepa hela studien. Detta görs för att öka genomförbarheten och förkorta ärendetiden. Utredarna har tidigare observerat att den stora majoriteten (>85 %) av ökningen av hjärtfyllnadstryck och minskning av venös syrehalt hos personer med HFpEF inträffar vid den låga arbetsbelastningen på 20 Watt, så att upprepa träningshemodynamisk bedömning vid denna belastning bör vara tillräckligt för att upptäcka eventuell kliniskt meningsfull behandlingseffekt från albuterol.