Inhalierte Beta-adrenerge Agonisten zur Behandlung von Lungengefäßerkrankungen bei Herzinsuffizienz mit erhaltener EF (BEAT HFpEF): Eine randomisierte kontrollierte Studie (BEAT HFpEF)

Vorstudien zur Unterstützung der Durchführbarkeit: Jüngste Forschungsergebnisse aus der Arbeitsgruppe des Prüfarztes haben gezeigt, dass bei einem Drittel der Patienten mit HFpEF eine rechtsventrikuläre (RV) Dysfunktion vorliegt und das Vorhandensein von Lungengefäßerkrankungen und pulmonaler Hypertonie (PH) sehr hoch ist (bezogen auf beides). pulmonalvenöser Hypertonie sowie Lungengefäßerkrankungen). Beide wurden mit unerwünschten Folgen und Belastungsintoleranz in Verbindung gebracht, aber derzeit ist keine Therapie verfügbar, die direkt auf die Lungengefäße bei HFpEF abzielt.

Die Forscher zeigten kürzlich signifikante Verbesserungen der Lungengefäßfunktion mit Dobutamin (einem β2-Agonisten), das bei HFpEF akut verabreicht wurde. Als intravenöse Therapie ist diese nicht für eine dauerhafte ambulante Anwendung geeignet. Hospitalisierte Patienten mit Herzinsuffizienz zeigen oft eine symptomatische Besserung unter einer Therapie mit inhalativen β2-Agonisten, selbst wenn keine Lungenerkrankung vorliegt, und Tierstudien haben auch eine verbesserte Auflösung des Lungenödems mit Albuterol gezeigt. In der vorgeschlagenen randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie versuchen die Forscher zu bewerten, ob der häufig verwendete inhalative Bronchodilatator Albuterol, der über ein hocheffizientes Verneblergerät verabreicht wird, die Lungengefäßfunktion bei Patienten mit HFpEF-PH im Vergleich zu Placebo verbessert. Dies hat das Potenzial, zu einer einfachen, kostengünstigen Intervention zur Verbesserung der Symptome bei HFpEF-PH zu führen und möglicherweise in anderen WHO-PH-Gruppen getestet zu werden.

In Ermangelung offenkundiger Anzeichen einer dekompensierten Herzinsuffizienz können Patienten mit früher HFpEF nur zuverlässig durch einen Rechtsherzkatheter unter Belastung diagnostiziert werden, der routinemäßig in der Mayo Clinic als Teil der Untersuchung von Patienten mit ungeklärter Dyspnoe durchgeführt wird. Das Vorhandensein eines erhöhten pulmonalen Kapillarkeildrucks (PCWP) in Ruhe (> 15 mmHg) oder bei Belastung (> 25 mmHg); und erhöhtem mittleren Pulmonalarteriendruck in Ruhe (> 25 mm Hg) und unter Belastung (> 40 mm Hg) wurde zur invasiven Diagnose von HFpEF mit pulmonaler Hypertonie unter Belastung mit einem hohen Maß an Validität und Zuverlässigkeit verwendet. Genauso wie Belastungsbelastung Anomalien der linksventrikulären (LV) diastolischen Funktion im Frühstadium von HFpEF aufdeckt, haben die Forscher vor kurzem gezeigt, dass Belastungsbelastung frühe Anomalien in der Gefäßfunktion der Pulmonalarterie im Vergleich zu Kontrollen ohne Herzinsuffizienz aufdeckt, die aus Ruhedaten allein nicht ersichtlich sind .

Anhand objektiver Diagnosen von HFpEF und belastungsinduzierter PH versuchen die Forscher, die hämodynamischen Veränderungen des pulmonalen Gefäßwiderstands, des maximalen Herzzeitvolumens und der subjektiven Dyspnoe vor und nach einer Therapie mit inhaliertem Albuterol zur pulmonalen Vasodilatation bei körperlicher Betätigung zu bewerten.

Studiendesign: Diese Studie wird in randomisierter, doppelblinder, placebokontrollierter Weise unter Verwendung von inhaliertem Albuterol oder inhalierter Kochsalzlösung (hergestellt von einer Forschungsapotheke) durchgeführt, die durch einen neuartigen hocheffizienten Vernebler in einer 1:1-Weise verabreicht wird. Die Patienten werden einer Rechtsherzkatheterisierung (RHC) mit Exspirationsgasanalyse unter Verwendung von High-Fidelity-Mikromanometer-Kathetern in Ruhe und unter Belastung, zu Studienbeginn und nach der Behandlung mit dem Studienmedikament unterzogen, wobei ein neuartiges Studiendesign verwendet wird, das die Forscher zuvor verwendet und berichtet haben. Ruhe- und Belastungsmessungen werden nach Erhalt von inhaliertem Albuterol oder einer Kontrolltherapie wiederholt.

Patienten, die für invasive Belastungstests an das Herzkatheterlabor überwiesen werden, werden prospektiv rekrutiert. Standard-RHC unter Verwendung von High-Fidelity-Mikromanometern (Millar Instruments) wird in Ruhe und während Rückenübung mit gleichzeitiger Analyse der ausgeatmeten Gase (MedGraphics) durchgeführt, wie es unsere derzeitige Praxis ist. Das Protokoll ist Ruhe – 20 Watt Training x 5 Minuten, und dann steigt die Arbeitsbelastung schrittweise in Schritten von 10–20 Watt (3-Minuten-Schritte) bis zur Erschöpfung. Hämodynamische, arterielle und gemischte venöse Blutgas- und Exspirationsgasdaten werden in Ruhe, während jeder Belastungsphase und bei maximaler Belastung erfasst. Venöse Blutproben werden in Ruhe und bei maximaler Belastung entnommen. Wahrgenommene Symptome von Dyspnoe und Erschöpfung werden anhand der Borg-Scores für Dyspnoe und Anstrengung in jeder Phase der Übung quantifiziert. Eine begrenzte Echokardiographie wird von einem Kardiologen mit Erfahrung in der Bildgebung durchgeführt, der sich auf Messungen der RV-Morphologie und -Funktion konzentriert.

Nachdem die anfängliche Belastungsstudie und die Hämodynamik auf den Ausgangswert zurückgekehrt sind, wird das Studienmedikament (normale Kochsalzlösung, Placebo oder Albuterol 2,5 mg) über 5 Minuten durch einen hocheffizienten Vernebler inhaliert. Nach einer 10-minütigen Beobachtungszeit werden die hämodynamischen Ruhe- und Exspirationsgasdaten genau wie beim ersten Durchlauf erfasst. Die Probanden wiederholen dann die 20-Watt-x-5-Minuten-Übungsphase. Die Probanden wiederholen die Übung nur im 20-Watt-Stadium und wiederholen eher die gesamte Studie. Dies geschieht, um die Durchführbarkeit zu erhöhen und die Verfahrensdauer zu verkürzen. Die Forscher haben zuvor beobachtet, dass die überwiegende Mehrheit (> 85 %) der Erhöhung des kardialen Füllungsdrucks und der Verringerung des venösen Sauerstoffgehalts bei Personen mit HFpEF bei der niedrigen Arbeitsbelastung von 20 Watt auftritt, sodass eine wiederholte hämodynamische Bewertung bei dieser Belastung ausreichend sein sollte um einen klinisch bedeutsamen Behandlungseffekt von Albuterol nachzuweisen.