Ингаляционные агонисты бета-адренорецепторов для лечения легочно-сосудистых заболеваний при сердечной недостаточности с сохранением ФВ (BEAT HFpEF): рандомизированное контролируемое исследование (BEAT HFpEF)

Предварительные исследования в поддержку осуществимости. Недавние исследования, проведенные группой исследователей, показали, что дисфункция правого желудочка (ПЖ) присутствует у трети пациентов с HFpEF, а наличие заболевания легочных сосудов и легочной гипертензии (ЛГ) очень велико (связано как с легочная венозная гипертензия, а также заболевания легочных сосудов). Оба они были связаны с неблагоприятными исходами и непереносимостью физической нагрузки, но в настоящее время не существует терапии, направленной непосредственно на легочную сосудистую систему при HFpEF.

Исследователи недавно продемонстрировали значительное улучшение функции легочных сосудов при остром введении добутамина (β2-агониста) при HFpEF. В качестве внутривенной терапии это не подходит для хронического амбулаторного использования. Госпитализированные пациенты с сердечной недостаточностью часто демонстрируют симптоматическое улучшение при терапии ингаляционными агонистами β2, даже при отсутствии заболеваний легких, а исследования на животных также показали улучшение разрешения отека легких при применении альбутерола. В предлагаемом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании исследователи стремятся оценить, улучшает ли обычно используемый ингаляционный бронхорасширитель альбутерол, вводимый через высокоэффективный небулайзер, функцию легочных сосудов у пациентов с HFpEF-PH по сравнению с плацебо. Это может привести к простому экономически эффективному вмешательству для улучшения симптомов HFpEF-PH и потенциально может быть протестировано в других группах ВОЗ по ЛГ.

При отсутствии явных признаков застойной сердечной недостаточности у пациентов с ранней HFpEF можно надежно диагностировать только катетеризацию правых отделов сердца с физической нагрузкой, которая обычно выполняется в клинике Майо как часть обследования пациентов с необъяснимой одышкой. Наличие повышенного давления заклинивания легочных капилляров (ДЗЛК) в покое (>15 мм рт.ст.) или при физической нагрузке (>25 мм рт.ст.); и повышенное среднее давление в легочной артерии в покое (> 25 мм рт. ст.) и при нагрузке (> 40 мм рт. ст.) использовалось для инвазивной диагностики HFpEF с легочной гипертензией с высокой степенью достоверности и надежности. Точно так же, как физическая нагрузка выявляет аномалии диастолической функции левого желудочка (ЛЖ) на ранней стадии HFpEF, исследователи совсем недавно показали, что физическая нагрузка выявляет ранние аномалии сосудистой функции легочной артерии по сравнению с контрольной группой без СН, которые не очевидны только по данным в состоянии покоя. .

Используя объективные диагнозы HFpEF и индуцированной физической нагрузкой ЛГ, исследователи стремились оценить гемодинамические изменения сопротивления легочных сосудов, пикового сердечного выброса и субъективной одышки до и после терапии ингаляционным альбутеролом для расширения сосудов легких.

Дизайн исследования: это исследование будет проводиться рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемым методом с использованием ингаляционного альбутерола или ингаляционного физиологического раствора (приготовленного исследовательской аптекой), вводимого через новый высокоэффективный небулайзер в соотношении 1:1. Пациентам будет проведена катетеризация правых отделов сердца (RHC) с анализом выдыхаемого газа с использованием микроманометрических катетеров High Fidelity в покое и при физической нагрузке, в исходном состоянии и после лечения исследуемым препаратом с использованием нового дизайна исследования, который исследователи использовали ранее и о котором сообщали. Измерения в состоянии покоя и физических упражнений будут повторяться после ингаляции альбутерола или контрольной терапии.

Пациенты, направленные в лабораторию катетеризации сердца для инвазивного теста с физической нагрузкой, будут набраны проспективно. Стандартный RHC с использованием высокоточных микроманометров (Millar Instruments) будет выполняться в состоянии покоя и во время упражнений в положении лежа с одновременным анализом выдыхаемого газа (MedGraphics), как это принято в нашей текущей практике. Протокол отдых-20 ватт упражнений x 5 минут, а затем градуированная рабочая нагрузка увеличивается с шагом 10-20 ватт (этапы по 3 минуты) до изнеможения. Данные гемодинамики, газов артериальной и смешанной венозной крови, а также газов выдыхаемого воздуха получают в состоянии покоя, во время каждого этапа нагрузки и на пике нагрузки. Образцы венозной крови будут получены в состоянии покоя и при пиковых нагрузках. Воспринимаемые симптомы одышки и усталости будут количественно оцениваться с использованием шкалы Борга для оценки одышки и усилия на каждом этапе упражнения. Ограниченная эхокардиография будет выполняться кардиологом, квалифицированным в области визуализации, ориентированной на измерение морфологии и функции ПЖ.

После первоначального исследования с физической нагрузкой и возвращения гемодинамики к исходному уровню исследуемый препарат (нормальный физиологический раствор плацебо или альбутерол 2,5 мг) будет вдыхаться через высокоэффективный небулайзер в течение 5 минут. После 10-минутного периода наблюдения данные гемодинамики в покое и выдыхаемого газа будут получены точно так же, как и в начальном цикле. Затем субъекты повторят фазу упражнений мощностью 20 Вт x 5 минут. Субъекты будут повторять упражнение только на этапе 20 Вт, а не повторять все исследование. Это делается для повышения целесообразности и сокращения времени рассмотрения дела. Ранее исследователи отмечали, что подавляющее большинство (>85%) повышения давления наполнения сердца и снижения содержания кислорода в венозной крови у людей с HFpEF происходит при низкой рабочей нагрузке в 20 Вт, поэтому повторной оценки гемодинамики при такой нагрузке должно быть достаточно. для выявления любого клинически значимого лечебного эффекта альбутерола.