Agonistas beta-adrenérgicos inalatórios para tratar a doença vascular pulmonar na insuficiência cardíaca com FE preservada (BEAT ICFEP): um estudo controlado randomizado (BEAT HFpEF)

Estudos preliminares para apoiar a viabilidade: Pesquisa recente do grupo do investigador mostrou que a disfunção do ventrículo direito (VD) está presente em um terço dos pacientes com ICFEP e a presença de doença vascular pulmonar e hipertensão pulmonar (HP) é muito alta (relacionada a ambos hipertensão venosa pulmonar, bem como doença vascular pulmonar). Ambos foram associados a resultados adversos e intolerância ao exercício, mas nenhuma terapia está disponível atualmente direcionada diretamente para a vasculatura pulmonar na ICFEP.

Os investigadores recentemente demonstraram melhorias significativas na função vascular pulmonar com dobutamina (um agonista β2) administrada de forma aguda na ICFEP. Como terapia intravenosa, não é adequado para uso ambulatorial crônico. Pacientes hospitalizados com insuficiência cardíaca geralmente demonstram melhora sintomática com a terapia com β2-agonista inalatório, mesmo na ausência de doença pulmonar, e estudos em animais também mostraram melhora na resolução do edema pulmonar com salbutamol. No estudo proposto, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, os investigadores procuram avaliar se o broncodilatador inalatório comumente usado, albuterol, administrado por meio de um dispositivo nebulizador de alta eficiência, melhora a função vascular pulmonar em pacientes com ICFEP-PH em comparação com o placebo. Isso tem o potencial de levar a uma intervenção simples e econômica para melhorar os sintomas na ICFEP-HP e potencialmente ser testado em outros grupos de HP da OMS.

Na ausência de sinais francos de insuficiência cardíaca congestiva, os pacientes com ICFEP precoce só podem ser diagnosticados com segurança por meio de cateterismo cardíaco direito, que é realizado rotineiramente na Mayo Clinic como parte da avaliação de pacientes com dispneia inexplicável. A presença de pressões capilares pulmonares elevadas (PCWP) em repouso (>15 mmHg) ou com exercício (>25 mmHg); e pressão arterial pulmonar média elevada em repouso (>25 mm Hg) e com exercício (>40 mmHg) tem sido usado para diagnosticar invasivamente ICFEP com hipertensão pulmonar por exercício com alto grau de validade e confiabilidade. Assim como o estresse do exercício revela anormalidades na função diastólica do ventrículo esquerdo (VE) na ICFEP em estágio inicial, os pesquisadores demonstraram muito recentemente que o estresse do exercício revela anormalidades precoces na função vascular da artéria pulmonar em comparação com controles sem IC que não são aparentes apenas com dados de repouso .

Usando diagnósticos objetivos de ICFEp e HP induzida por exercício, os investigadores procuram avaliar as alterações hemodinâmicas com exercício na resistência vascular pulmonar, débito cardíaco máximo e dispnéia subjetiva antes e depois da terapia com salbutamol inalado para vasodilatação pulmonar.

Desenho do estudo: Este estudo será realizado de forma randomizada, duplo-cego, controlado por placebo, usando albuterol inalado ou soro fisiológico inalado (preparado por farmácia de pesquisa) administrado por meio de um novo nebulizador de alta eficiência na proporção de 1:1. Os pacientes serão submetidos a cateterismo cardíaco direito (RHC) com análise de gás expirado usando cateteres de micromanômetro de alta fidelidade em repouso e com exercício, no início e após o tratamento com o medicamento do estudo, usando um novo desenho de estudo que os investigadores utilizaram e relataram anteriormente. Medições de repouso e exercício serão repetidas após receber salbutamol inalado ou terapia de controle.

Os pacientes encaminhados ao laboratório de cateterismo cardíaco para teste de esforço invasivo serão recrutados prospectivamente. O RHC padrão usando micromanômetros de alta fidelidade (Millar Instruments) será realizado em repouso e durante o exercício supino com análise simultânea de gases expirados (MedGraphics), como é nossa prática atual. O protocolo é um exercício de descanso de 20 Watts x 5 minutos e, em seguida, aumenta a carga de trabalho em incrementos de 10-20 Watts (estágios de 3 minutos) até a exaustão. Os dados hemodinâmicos, gasosos arteriais e venosos mistos e gases expirados são adquiridos em repouso, durante cada estágio do exercício e no pico do exercício. Amostras de sangue venoso serão obtidas em repouso e no pico do exercício. Os sintomas percebidos de dispneia e fadiga serão quantificados usando os escores de esforço e dispneia de Borg em cada estágio do exercício. A ecocardiografia limitada será realizada por um cardiologista especializado em imagem focado em medidas de morfologia e função do VD.

Depois que o estudo de exercício inicial e a hemodinâmica retornarem à linha de base, o medicamento do estudo (placebo salino normal ou albuterol 2,5 mg) será inalado por meio de um nebulizador de alta eficiência durante 5 minutos. Após um período de observação de 10 minutos, os dados hemodinâmicos e de gás expirado em repouso serão adquiridos exatamente como na corrida inicial. Os indivíduos então repetirão a fase de exercício de 20 Watts x 5 minutos. Os indivíduos repetirão o exercício apenas no estágio de 20 Watts, em vez de repetir todo o estudo. Isso é feito para aumentar a viabilidade e encurtar o tempo do caso. Os investigadores observaram anteriormente que a grande maioria (>85%) da elevação nas pressões de enchimento cardíaco e redução no conteúdo de oxigênio venoso em pessoas com ICFEp ocorre na baixa carga de trabalho de 20 Watts, então repetir a avaliação hemodinâmica do exercício nesta carga deve ser suficiente para detectar qualquer efeito de tratamento clinicamente significativo do albuterol.