Agonisti beta-adrenergici per via inalatoria per il trattamento della malattia vascolare polmonare nell'insufficienza cardiaca con EF conservata (BEAT HFpEF): uno studio controllato randomizzato (BEAT HFpEF)

Studi preliminari a supporto della fattibilità: una recente ricerca del gruppo del ricercatore ha dimostrato che la disfunzione del ventricolo destro (RV) è presente in un terzo dei pazienti con HFpEF e la presenza di malattia vascolare polmonare e ipertensione polmonare (PH) è molto elevata (correlata a entrambi ipertensione venosa polmonare e malattie vascolari polmonari). Entrambi sono stati associati a esiti avversi e intolleranza all'esercizio, ma attualmente non è disponibile alcuna terapia mirata direttamente al sistema vascolare polmonare nell'HFpEF.

I ricercatori hanno recentemente dimostrato miglioramenti significativi nella funzione vascolare polmonare con la dobutamina (un β2 agonista) somministrata in acuto nell'HFpEF. Come terapia endovenosa, questo non è adatto per l'uso ambulatoriale cronico. I pazienti ospedalizzati con insufficienza cardiaca spesso dimostrano un miglioramento sintomatico con la terapia con β2 agonisti per via inalatoria, anche in assenza di malattie polmonari, e gli studi sugli animali hanno anche mostrato una migliore risoluzione dell'edema polmonare con l'albuterolo. Nello studio proposto, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, i ricercatori cercano di valutare se il broncodilatatore albuterolo comunemente usato per via inalatoria, somministrato attraverso un nebulizzatore ad alta efficienza, migliora la funzione vascolare polmonare nei pazienti con HFpEF-PH rispetto al placebo. Questo ha il potenziale per portare a un semplice intervento economico per migliorare i sintomi in HFpEF-PH e potenzialmente essere testato in altri gruppi di PH dell'OMS.

In assenza di segni franchi di insufficienza cardiaca congestizia, i pazienti con HFpEF precoce possono essere diagnosticati in modo affidabile solo mediante cateterizzazione del cuore destro sotto sforzo, che viene eseguita di routine presso la Mayo Clinic come parte della valutazione dei pazienti con dispnea inspiegabile. La presenza di elevate pressioni capillari polmonari (PCWP) a riposo (>15 mmHg) o con esercizio (>25 mmHg); e le pressioni arteriose polmonari medie elevate a riposo (> 25 mm Hg) e con l'esercizio (> 40 mmHg) sono state utilizzate per diagnosticare in modo invasivo l'HFpEF con ipertensione polmonare da esercizio con un alto grado di validità e affidabilità. Proprio come lo stress da esercizio smaschera le anomalie nella funzione diastolica del ventricolo sinistro (LV) nello stadio iniziale di HFpEF, i ricercatori hanno recentemente dimostrato che lo stress da esercizio rivela anomalie precoci nella funzione vascolare dell'arteria polmonare rispetto ai controlli senza SC che non sono evidenti solo dai dati a riposo .

Utilizzando diagnosi obiettive di HFpEF e PH indotta dall'esercizio, i ricercatori cercano di valutare i cambiamenti emodinamici con l'esercizio nella resistenza vascolare polmonare, il picco di gittata cardiaca e la dispnea soggettiva prima e dopo la terapia con albuterolo inalato per la vasodilatazione polmonare.

Disegno dello studio: questo studio sarà eseguito in modo randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo utilizzando salbutamolo inalato o soluzione salina inalata (preparata dalla farmacia di ricerca) somministrata attraverso un nuovo nebulizzatore ad alta efficienza in modo 1:1. I pazienti saranno sottoposti a cateterizzazione del cuore destro (RHC) con analisi del gas espirato utilizzando cateteri micromanometrici ad alta fedeltà a riposo e con esercizio, al basale e dopo il trattamento con il farmaco in studio, utilizzando un nuovo disegno di studio che i ricercatori hanno precedentemente utilizzato e riportato. Le misurazioni del riposo e dell'esercizio verranno ripetute dopo aver ricevuto salbutamolo inalato o terapia di controllo.

Saranno reclutati in modo prospettico i pazienti indirizzati al laboratorio di cateterizzazione cardiaca per test invasivi da sforzo da sforzo. L'RHC standard utilizzando micromanometri ad alta fedeltà (Millar Instruments) verrà eseguito a riposo e durante l'esercizio supino con analisi simultanea dei gas espirati (MedGraphics) come è la nostra pratica attuale. Il protocollo prevede un esercizio di riposo di 20 Watt x 5 minuti, quindi il carico di lavoro graduato aumenta con incrementi di 10-20 Watt (fasi di 3 minuti) fino all'esaurimento. I dati sull'emodinamica, sull'emogasanalisi arteriosa e venosa mista e sui gas espirati vengono acquisiti a riposo, durante ogni fase dell'esercizio e al massimo dell'esercizio. I campioni di sangue venoso saranno ottenuti a riposo e al massimo dell'esercizio. I sintomi percepiti di dispnea e affaticamento saranno quantificati utilizzando i punteggi di dispnea e sforzo di Borg in ogni fase dell'esercizio. L'ecocardiografia limitata sarà eseguita da un cardiologo esperto nell'imaging focalizzato sulle misure della morfologia e della funzione del RV.

Dopo che lo studio dell'esercizio iniziale e l'emodinamica sono tornati al basale, il farmaco in studio (placebo salino normale o salbutamolo 2,5 mg) verrà inalato attraverso un nebulizzatore ad alta efficienza per 5 minuti. Dopo un periodo di osservazione di 10 minuti, i dati di emodinamica a riposo e di gas espirato verranno acquisiti esattamente come nella corsa iniziale. I soggetti ripeteranno quindi la fase di esercizio di 20 Watt x 5 minuti. I soggetti ripeteranno l'esercizio solo nella fase di 20 Watt, piuttosto ripetendo l'intero studio. Questo viene fatto per aumentare la fattibilità e abbreviare i tempi del caso. I ricercatori hanno precedentemente osservato che la stragrande maggioranza (> 85%) dell'aumento delle pressioni di riempimento cardiaco e della riduzione del contenuto di ossigeno venoso nelle persone con HFpEF si verifica con un carico di lavoro basso di 20 Watt, quindi ripetere la valutazione emodinamica dell'esercizio a questo carico dovrebbe essere sufficiente per rilevare qualsiasi effetto del trattamento clinicamente significativo da salbutamolo.