Geïnhaleerde bèta-adrenerge agonisten voor de behandeling van longvaatziekte bij hartfalen met behouden EF (BEAT HFpEF): een gerandomiseerde gecontroleerde studie (BEAT HFpEF)

Voorlopige studies ter ondersteuning van de haalbaarheid: recent onderzoek van de onderzoeksgroep heeft aangetoond dat rechterventrikeldisfunctie (RV) aanwezig is bij een derde van de patiënten met HFpEF en dat de aanwezigheid van pulmonale vasculaire aandoeningen en pulmonale hypertensie (PH) zeer hoog is (gerelateerd aan beide pulmonale veneuze hypertensie en pulmonale vasculaire ziekte). Beide zijn in verband gebracht met nadelige uitkomsten en inspanningsintolerantie, maar er is momenteel geen therapie beschikbaar die direct gericht is op de pulmonale vasculatuur bij HFpEF.

De onderzoekers toonden onlangs significante verbeteringen aan in de pulmonale vasculaire functie met dobutamine (een β2-agonist) die acuut werd toegediend in HFpEF. Als intraveneuze therapie is dit niet geschikt voor chronisch ambulant gebruik. Gehospitaliseerde patiënten met hartfalen vertonen vaak een symptomatische verbetering met geïnhaleerde β2-agonisttherapie, zelfs bij afwezigheid van longziekte, en dierstudies hebben ook een verbeterde resolutie van longoedeem aangetoond met albuterol. In de voorgestelde gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie proberen de onderzoekers te evalueren of de veelgebruikte geïnhaleerde bronchodilatator albuterol, toegediend via een zeer efficiënte vernevelaar, de pulmonale vasculaire functie verbetert bij patiënten met HFpEF-PH in vergelijking met placebo. Dit heeft het potentieel om te leiden tot een eenvoudige, kosteneffectieve interventie om de symptomen bij HFpEF-PH te verbeteren en mogelijk te worden getest in andere WHO PH-groepen.

Bij afwezigheid van duidelijke tekenen van congestief hartfalen, kunnen patiënten met vroege HFpEF alleen op betrouwbare wijze worden gediagnosticeerd door middel van oefenkatheterisatie van het rechterhart, wat routinematig wordt uitgevoerd in de Mayo Clinic als onderdeel van de evaluatie van patiënten met onverklaarbare kortademigheid. De aanwezigheid van verhoogde pulmonale capillaire wigdruk (PCWP) in rust (>15 mmHg) of bij inspanning (>25 mmHg); en verhoogde gemiddelde pulmonale arteriële druk in rust (>25 mm Hg) en bij inspanning (>40 mmHg) is gebruikt om HFpEF invasief te diagnosticeren met pulmonale hypertensie tijdens inspanning met een hoge mate van validiteit en betrouwbaarheid. Net zoals inspanningsstress afwijkingen in de linkerventrikel (LV) diastolische functie in een vroeg stadium van HFpEF aan het licht brengt, hebben de onderzoekers zeer recentelijk aangetoond dat inspanningsstress vroege afwijkingen in de vasculaire functie van de longslagader aan het licht brengt in vergelijking met controles zonder HF die niet alleen blijken uit rustgegevens. .

Met behulp van objectieve diagnoses van HFpEF en door inspanning geïnduceerde PH, proberen de onderzoekers de hemodynamische veranderingen te evalueren met inspanning in pulmonale vasculaire weerstand, maximale cardiale output en subjectieve dyspnoe voor en na geïnhaleerde albuteroltherapie voor pulmonale vasodilatatie.

Onderzoeksopzet: dit onderzoek zal worden uitgevoerd op een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde manier met behulp van geïnhaleerde albuterol of geïnhaleerde zoutoplossing (bereid door onderzoeksapotheek) toegediend via een nieuwe, zeer efficiënte vernevelaar op een 1:1-manier. Patiënten ondergaan rechterhartkatheterisatie (RHC) met uitgeademde gasanalyse met behulp van high-fidelity micromanometerkatheters in rust en bij inspanning, bij baseline en na behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel, met behulp van een nieuw onderzoeksontwerp dat de onderzoekers eerder hebben gebruikt en gerapporteerd. Rust- en inspanningsmetingen worden herhaald na ontvangst van geïnhaleerde albuterol of controletherapie.

Patiënten die naar het hartkatheterisatielaboratorium zijn verwezen voor invasieve inspanningstests, zullen prospectief worden aangeworven. Standaard RHC met behulp van high-fidelity micromanometers (Millar Instruments) zal worden uitgevoerd in rust en tijdens oefeningen in rugligging met gelijktijdige uitgeademde gasanalyse (MedGraphics), zoals onze huidige praktijk is. Het protocol is een rust-oefening van 20 Watt x 5 minuten, en dan neemt de werklast geleidelijk toe in stappen van 10-20 Watt (fasen van 3 minuten) tot uitputting. Gegevens over hemodynamisch, arterieel en gemengd veneus bloedgas en uitgeademd gas worden verzameld in rust, tijdens elke inspanningsfase en tijdens piekoefeningen. Veneuze bloedmonsters worden genomen in rust en bij piekbelasting. Waargenomen symptomen van dyspnoe en vermoeidheid zullen worden gekwantificeerd met behulp van de Borg-dyspnoe- en inspanningsscores in elk stadium van de training. Beperkte echocardiografie zal worden uitgevoerd door een cardioloog die bekwaam is in beeldvorming, gericht op metingen van RV-morfologie en -functie.

Nadat het initiële inspanningsonderzoek en de hemodynamica zijn teruggekeerd naar de basislijn, wordt het onderzoeksgeneesmiddel (normale zoutoplossing, placebo of albuterol 2,5 mg) gedurende 5 minuten geïnhaleerd door een zeer efficiënte vernevelaar. Na een observatieperiode van 10 minuten worden hemodynamische gegevens in rust en uitgeademde gasgegevens verkregen, precies zoals bij de eerste run. De proefpersonen herhalen dan de trainingsfase van 20 watt x 5 minuten. De proefpersonen herhalen de oefening alleen in het stadium van 20 watt, in plaats van het hele onderzoek te herhalen. Dit wordt gedaan om de haalbaarheid te vergroten en de doorlooptijd van de zaak te verkorten. De onderzoekers hebben eerder waargenomen dat de overgrote meerderheid (>85%) van de verhoging van de hartvuldruk en de verlaging van het veneuze zuurstofgehalte bij mensen met HFpEF optreedt bij een lage belasting van 20 watt, dus het herhalen van de hemodynamische beoordeling bij deze belasting zou voldoende moeten zijn. om elk klinisch betekenisvol behandelingseffect van albuterol te detecteren.