Agonistas beta-adrenérgicos inhalados para tratar la enfermedad vascular pulmonar en la insuficiencia cardíaca con FE preservada (BEAT HFpEF): un ensayo controlado aleatorizado (BEAT HFpEF)

Estudios preliminares para respaldar la viabilidad: investigaciones recientes del grupo de investigadores han demostrado que la disfunción del ventrículo derecho (VD) está presente en un tercio de los pacientes con ICFEc y la presencia de enfermedad vascular pulmonar e hipertensión pulmonar (HP) es muy alta (relacionada con ambos hipertensión venosa pulmonar y enfermedad vascular pulmonar). Ambos se han asociado con resultados adversos e intolerancia al ejercicio, pero actualmente no hay una terapia disponible dirigida directamente a la vasculatura pulmonar en la HFpEF.

Los investigadores demostraron recientemente mejoras significativas en la función vascular pulmonar con dobutamina (un agonista β2) administrada de forma aguda en HFpEF. Como terapia intravenosa, no es adecuada para el uso ambulatorio crónico. Los pacientes hospitalizados con insuficiencia cardíaca a menudo demuestran una mejoría sintomática con la terapia con agonistas β2 inhalados, incluso en ausencia de enfermedad pulmonar, y los estudios en animales también han mostrado una mejor resolución del edema pulmonar con albuterol. En el ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo propuesto, los investigadores buscan evaluar si el broncodilatador inhalado de uso común albuterol, administrado a través de un dispositivo nebulizador de alta eficiencia, mejora la función vascular pulmonar en pacientes con HFpEF-PH en comparación con el placebo. Esto tiene el potencial de conducir a una intervención simple y rentable para mejorar los síntomas en la HP-HFpEF, y potencialmente probarse en otros grupos de HP de la OMS.

En ausencia de signos claros de insuficiencia cardíaca congestiva, los pacientes con HFpEF temprana solo pueden diagnosticarse de manera confiable mediante un cateterismo cardíaco derecho con ejercicio, que se realiza de forma rutinaria en Mayo Clinic como parte de la evaluación de pacientes con disnea inexplicable. La presencia de presiones capilares pulmonares en cuña (PCWP) elevadas en reposo (>15 mmHg) o con ejercicio (>25 mmHg); y presiones arteriales pulmonares medias elevadas en reposo (>25 mmHg) y con ejercicio (>40 mmHg) se han utilizado para diagnosticar de forma invasiva la ICFEc con hipertensión pulmonar durante el ejercicio con un alto grado de validez y confiabilidad. Así como el ejercicio de esfuerzo desenmascara anomalías en la función diastólica del ventrículo izquierdo (VI) en la etapa inicial de la HFpEF, los investigadores han demostrado recientemente que el ejercicio de esfuerzo revela anomalías tempranas en la función vascular de la arteria pulmonar en comparación con los controles sin IC que no son evidentes solo a partir de los datos de reposo. .

Usando diagnósticos objetivos de HFpEF y HP inducida por el ejercicio, los investigadores buscan evaluar los cambios hemodinámicos con el ejercicio en la resistencia vascular pulmonar, el gasto cardíaco máximo y la disnea subjetiva antes y después de la terapia con albuterol inhalado para la vasodilatación pulmonar.

Diseño del estudio: este estudio se realizará de forma aleatoria, doble ciego, controlado con placebo utilizando albuterol inhalado o solución salina inhalada (preparada por la farmacia de investigación) administrada a través de un novedoso nebulizador de alta eficiencia en una forma 1:1. Los pacientes se someterán a un cateterismo cardíaco derecho (RHC, por sus siglas en inglés) con análisis de gases espirados usando catéteres micromanómetros de alta fidelidad en reposo y con ejercicio, al inicio y después del tratamiento con el fármaco del estudio, utilizando un diseño de estudio novedoso que los investigadores han utilizado e informado previamente. Las mediciones de descanso y ejercicio se repetirán después de recibir albuterol inhalado o terapia de control.

Los pacientes remitidos al laboratorio de cateterismo cardíaco para realizar una prueba de esfuerzo invasiva serán reclutados prospectivamente. El RHC estándar que utiliza micromanómetros de alta fidelidad (Millar Instruments) se realizará en reposo y durante el ejercicio en decúbito supino con análisis simultáneo de gases espirados (MedGraphics) como es nuestra práctica actual. El protocolo es descanso-ejercicio de 20 Watts x 5 minutos, y luego aumentos graduales de la carga de trabajo en incrementos de 10-20 Watts (etapas de 3 minutos) hasta el agotamiento. Los datos hemodinámicos, de gases en sangre arterial y venosa mixta y de gases espirados se adquieren en reposo, durante cada etapa del ejercicio y en el ejercicio máximo. Se obtendrán muestras de sangre venosa en reposo y en el ejercicio máximo. Los síntomas percibidos de disnea y fatiga se cuantificarán utilizando las puntuaciones de esfuerzo y disnea de Borg en cada etapa del ejercicio. La ecocardiografía limitada será realizada por un cardiólogo experto en imágenes centrado en las medidas de la morfología y función del VD.

Después de que el estudio de ejercicio inicial y la hemodinámica hayan regresado a la línea de base, el fármaco del estudio (placebo de solución salina normal o 2,5 mg de albuterol) se inhalará a través de un nebulizador de alta eficiencia durante 5 minutos. Después de un período de observación de 10 minutos, los datos hemodinámicos en reposo y de gases espirados se adquirirán exactamente como en la ejecución inicial. Luego, los sujetos repetirán la fase de ejercicio de 20 vatios x 5 minutos. Los sujetos repetirán el ejercicio solo en la etapa de 20 vatios, en lugar de repetir todo el estudio. Esto se hace para aumentar la viabilidad y acortar el tiempo del caso. Los investigadores han observado previamente que la gran mayoría (>85 %) de la elevación de las presiones de llenado cardíaco y la reducción del contenido de oxígeno venoso en personas con HFpEF se produce con una carga de trabajo baja de 20 vatios, por lo que repetir la evaluación hemodinámica del ejercicio con esta carga debería ser suficiente. para detectar cualquier efecto de tratamiento clínicamente significativo del albuterol.