Wziewni agoniści receptorów beta-adrenergicznych w leczeniu chorób naczyń płucnych w niewydolności serca z zachowaną EF (BEAT HFpEF): randomizowane, kontrolowane badanie (BEAT HFpEF)

Wstępne badania potwierdzające wykonalność: Ostatnie badania przeprowadzone przez grupę badaczy wykazały, że dysfunkcja prawej komory (RV) występuje u jednej trzeciej pacjentów z HFpEF, a obecność choroby naczyń płucnych i nadciśnienia płucnego (PH) jest bardzo wysoka (związana zarówno z żylne nadciśnienie płucne oraz choroba naczyń płucnych). Oba te czynniki były związane z niepożądanymi wynikami i nietolerancją wysiłku, ale obecnie nie jest dostępna żadna terapia bezpośrednio ukierunkowana na układ naczyniowy płuc w HFpEF.

Badacze niedawno wykazali znaczną poprawę czynności naczyń płucnych po podaniu dobutaminy (agonista receptora β2) w ostrym przebiegu w HFpEF. Jako terapia dożylna nie nadaje się do długotrwałego stosowania ambulatoryjnego. Hospitalizowani pacjenci z niewydolnością serca często wykazują poprawę objawową po leczeniu wziewnym agonistą β2, nawet przy braku choroby płuc, a badania na zwierzętach wykazały również poprawę ustępowania obrzęku płuc po zastosowaniu albuterolu. W proponowanym randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo z podwójnie ślepą próbą badacze starają się ocenić, czy powszechnie stosowany wziewny albuterol rozszerzający oskrzela, podawany za pomocą wysokowydajnego nebulizatora, poprawia czynność naczyń płucnych u pacjentów z HFpEF-PH w porównaniu z placebo. Może to potencjalnie prowadzić do prostej, opłacalnej interwencji w celu złagodzenia objawów w HFpEF-PH i potencjalnie zostać przetestowane w innych grupach WHO PH.

W przypadku braku wyraźnych objawów zastoinowej niewydolności serca, pacjentów z wczesną HFpEF można wiarygodnie zdiagnozować jedynie przez wysiłkowe cewnikowanie prawego serca, które jest rutynowo wykonywane w Mayo Clinic jako część oceny pacjentów z niewyjaśnioną dusznością. Obecność podwyższonego ciśnienia zaklinowania w kapilarach płucnych (PCWP) w spoczynku (>15 mmHg) lub podczas wysiłku (>25 mmHg); i podwyższone średnie ciśnienie w tętnicy płucnej w spoczynku (> 25 mm Hg) i podczas wysiłku (> 40 mm Hg) zostało wykorzystane do inwazyjnego rozpoznania HFpEF przy wysiłkowym nadciśnieniu płucnym z wysokim stopniem trafności i wiarygodności. Tak jak wysiłek fizyczny ujawnia nieprawidłowości w funkcji rozkurczowej lewej komory (LV) we wczesnym stadium HFpEF, badacze niedawno wykazali, że wysiłek fizyczny ujawnia wczesne nieprawidłowości w czynności naczyń tętnicy płucnej w porównaniu z grupą kontrolną bez HF, które nie są widoczne na podstawie samych danych spoczynkowych .

Korzystając z obiektywnych diagnoz HFpEF i PH indukowanego wysiłkiem fizycznym, badacze starają się ocenić zmiany hemodynamiczne związane z wysiłkiem w płucnym oporze naczyniowym, szczytowym pojemności minutowej serca i subiektywnej duszności przed i po wziewnej terapii albuterolem w celu rozszerzenia naczyń płucnych.

Projekt badania: To badanie zostanie przeprowadzone w sposób randomizowany, podwójnie ślepy, kontrolowany placebo, z użyciem wziewnego albuterolu lub wziewnej soli fizjologicznej (przygotowanej przez farmację badawczą) podawanych przez nowy, wysokowydajny nebulizator w stosunku 1:1. Pacjenci zostaną poddani cewnikowaniu prawego serca (RHC) z analizą gazów wydychanych przy użyciu cewników mikromanometrycznych o wysokiej wierności w spoczynku i podczas ćwiczeń, na początku leczenia i po leczeniu badanym lekiem, przy użyciu nowatorskiego projektu badania, który badacze wcześniej wykorzystali i zgłosili. Pomiary odpoczynku i ćwiczeń zostaną powtórzone po otrzymaniu wziewnego albuterolu lub terapii kontrolnej.

Pacjenci kierowani do laboratorium cewnikowania serca w celu przeprowadzenia inwazyjnego testu wysiłkowego będą rekrutowani prospektywnie. Standardowa RHC przy użyciu mikromanometrów o wysokiej wierności (Millar Instruments) zostanie przeprowadzona w spoczynku i podczas ćwiczeń leżących na plecach z jednoczesną analizą gazów wydychanych (MedGraphics), zgodnie z naszą obecną praktyką. Protokół to odpoczynek - 20 watów ćwiczeń x 5 minut, a następnie stopniowane obciążenie zwiększa się w przyrostach 10-20 watów (stopnie 3-minutowe) do wyczerpania. Dane dotyczące hemodynamiki, gazometrii krwi tętniczej i mieszanej krwi żylnej oraz gazów wydychanych są pozyskiwane w spoczynku, podczas każdej fazy wysiłku i podczas szczytowego wysiłku. Próbki krwi żylnej będą pobierane w spoczynku i podczas szczytowego wysiłku. Odczuwane objawy duszności i zmęczenia będą oceniane ilościowo za pomocą skali Borga dotyczącej duszności i wysiłku na każdym etapie ćwiczeń. Ograniczona echokardiografia zostanie przeprowadzona przez kardiologa wykwalifikowanego w obrazowaniu ukierunkowanym na pomiary morfologii i funkcji RV.

Po początkowym badaniu ćwiczeń i powrocie hemodynamiki do wartości wyjściowych badany lek (placebo z normalną solą fizjologiczną lub albuterol 2,5 mg) będzie wdychany przez wysokowydajny nebulizator przez 5 minut. Po 10-minutowym okresie obserwacji spoczynkowe dane hemodynamiczne i wydychane gazy zostaną zebrane dokładnie tak, jak w pierwszym przebiegu. Następnie badani powtórzą fazę ćwiczeń 20 W x 5 minut. Badani powtórzą ćwiczenie tylko na etapie 20 watów, raczej powtórzą całe badanie. Ma to na celu zwiększenie wykonalności i skrócenie czasu realizacji sprawy. Badacze zaobserwowali wcześniej, że zdecydowana większość (>85%) wzrostu ciśnienia napełniania serca i zmniejszenia zawartości tlenu we krwi u osób z HFpEF występuje przy niskim obciążeniu 20 W, więc powtórzenie oceny hemodynamicznej wysiłku przy tym obciążeniu powinno wystarczyć w celu wykrycia jakiegokolwiek klinicznie znaczącego efektu leczenia z albuterolu.