Inhalerte beta-adrenerge agonister for å behandle lungekarsykdom ved hjertesvikt med bevart EF (BEAT HFpEF): En randomisert kontrollert prøvelse (BEAT HFpEF)

Foreløpige studier for å støtte gjennomførbarhet: Nyere forskning fra etterforskergruppen har vist at høyre ventrikkel (RV) dysfunksjon er tilstede hos en tredjedel av pasientene med HFpEF og tilstedeværelsen av lungekarsykdom og pulmonal hypertensjon (PH) er svært høy (relatert til begge deler) pulmonal venøs hypertensjon så vel som lungekarsykdom). Begge disse har vært assosiert med uønskede utfall og treningsintoleranse, men ingen terapi er for øyeblikket tilgjengelig direkte rettet mot lungevaskulaturen i HFpEF.

Etterforskerne demonstrerte nylig signifikante forbedringer i lungevaskulær funksjon med dobutamin (en β2-agonist) administrert akutt i HFpEF. Som intravenøs terapi er dette ikke egnet for kronisk poliklinisk bruk. Innlagte pasienter med hjertesvikt viser ofte symptomatisk bedring med inhalert β2-agonistbehandling, selv i fravær av lungesykdom, og dyrestudier har også vist forbedret oppløsning av lungeødem med albuterol. I den foreslåtte randomiserte, dobbeltblindede placebokontrollerte studien, søker etterforskerne å evaluere om den vanlig brukte inhalerte bronkodilatatoren albuterol, administrert gjennom en høyeffektiv forstøveranordning, forbedrer lungevaskulær funksjon hos pasienter med HFpEF-PH sammenlignet med placebo. Dette har potensial til å føre til en enkel kostnadseffektiv intervensjon for å forbedre symptomene i HFpEF-PH, og potensielt testes i andre WHO PH-grupper.

I fravær av åpenhjertige tegn på kongestiv hjertesvikt, kan pasienter med tidlig HFpEF bare diagnostiseres pålitelig ved trening av høyre hjertekateterisering, som rutinemessig utføres ved Mayo Clinic som en del av evalueringen av pasienter med uforklarlig dyspné. Tilstedeværelsen av forhøyede pulmonale kapillære kiletrykk (PCWP) i hvile (>15 mmHg) eller ved trening (>25 mmHg); og forhøyet gjennomsnittlig lungearterietrykk i hvile (>25 mm Hg) og med trening (>40 mmHg) har blitt brukt for invasivt å diagnostisere HFpEF med anstrengende pulmonal hypertensjon med høy grad av validitet og reliabilitet. Akkurat som treningsstress avslører abnormiteter i venstre ventrikkel (LV) diastolisk funksjon i tidlig stadium HFpEF, har etterforskerne nylig vist at treningsstress avslører tidlige abnormiteter i lungearteriens vaskulære funksjon sammenlignet med kontroller uten HF som ikke er tydelige fra hviledata alene .

Ved å bruke objektive diagnoser av HFpEF og treningsindusert PH, søker etterforskerne å evaluere de hemodynamiske endringene med trening i pulmonal vaskulær motstand, maksimal hjertevolum og subjektiv dyspné før og etter inhalert albuterolbehandling for pulmonal vasodilatasjon.

Studiedesign: Denne studien vil bli utført på en randomisert, dobbeltblind placebokontrollert måte ved bruk av inhalert albuterol eller inhalert saltvann (tilberedt av forskningsapotek) administrert gjennom en ny høyeffektiv forstøver på en 1:1 måte. Pasienter vil gjennomgå høyre hjertekateterisering (RHC) med utløpsgassanalyse ved bruk av high Fidelity mikromanometerkatetre i hvile og med trening, ved baseline og etter behandling med studiemedisin, ved bruk av et nytt studiedesign som etterforskerne tidligere har brukt og rapportert. Hvile- og treningsmålinger vil bli gjentatt etter å ha mottatt inhalert albuterol eller kontrollbehandling.

Pasienter henvist til hjertekateteriseringslaboratoriet for invasiv treningsstresstesting vil bli rekruttert prospektivt. Standard RHC som bruker high fidelity mikromanometre (Millar Instruments) vil bli utført i hvile og under liggende trening med simultan ekspirert gassanalyse (MedGraphics) som er vår nåværende praksis. Protokollen er hvile-20 watt trening x 5 minutter, og deretter øker den graderte arbeidsbelastningen i trinn på 10-20 watt (3 minutters trinn) til utmattelse. Data for hemodynamisk, arteriell og blandet venøs blodgass og utløpte gasser innhentes i hvile, under hvert treningstrinn og ved topptrening. Venøse blodprøver vil bli tatt i hvile og ved maksimal trening. Opplevde symptomer på dyspné og tretthet vil kvantifiseres ved hjelp av Borg-dyspné og innsatsscore på hvert trinn av treningen. Begrenset ekkokardiografi vil bli utført av en kardiolog som er dyktig i bildediagnostikk med fokus på mål på RV-morfologi og funksjon.

Etter at den første treningsstudien og hemodynamikken har returnert til baseline, vil studiemedikamentet (normalt saltvann placebo eller albuterol 2,5 mg) inhaleres gjennom en høyeffektiv forstøver over 5 minutter. Etter en 10 minutters observasjonsperiode, vil hvilende hemodynamiske og utløpte gassdata innhentes nøyaktig som i den første kjøringen. Forsøkspersonene vil deretter gjenta treningsfasen på 20 watt x 5 minutter. Forsøkspersonene vil bare gjenta øvelsen på 20 Watt-stadiet, og heller gjenta hele studien. Dette gjøres for å øke gjennomførbarheten og forkorte sakstiden. Etterforskerne har tidligere observert at det store flertallet (>85 %) av økningen i hjertefyllingstrykk og reduksjon i venøst ​​oksygeninnhold hos personer med HFpEF skjer ved den lave 20 Watt arbeidsbelastningen, så gjentatt hemodynamisk vurdering av trening ved denne belastningen bør være tilstrekkelig for å oppdage enhver klinisk meningsfull behandlingseffekt fra albuterol.