Kolesterol og statin hos raske voksne
Humant metabolisme af HMB
Statiner er en klasse af lægemidler, der er den mest almindeligt ordinerede medicin i udviklingslande. Statiner virker på enzymet HMG-CoA-reduktase for at hæmme dets omdannelse til mevalonat, en forløber for kolesterolsyntese. Efterfølgende ordineres statiner til patienter med relativt høje kolesteroltal i blodet. Men at tage statiner kommer ikke uden bivirkninger. Mest bemærkelsesværdigt er virkningerne af statiner på muskelsvind blevet undersøgt grundigt. Dette inkluderer opregulering af ubiquitin-proteasomsystemet, muskelcelleskade og rabdomyolyse, forhøjet kreatinkinase og mitokondriel dysfunktion. På grund af de negative bivirkninger ved statinbehandling er yderligere behandlinger berettiget for at hjælpe med at opveje virkningerne på muskelsvind.
Tab af muskelmasse er en væsentlig bekymring, da det er forbundet med en reduktion i muskelstyrke og kraft (Ferrando et al., 1996; Creditor, 1993). Denne tilstand ses ved aldring, sygdomstilstande og lange perioder med aflæsning, såsom hospitalsindlæggelse og kan føre til invaliditet, øgede fald, tab af uafhængighed og dødelighed. Efterfølgende er der et kritisk behov for at udvikle interventioner for at modvirke dette tab af muskelmasse og styrke. Motion er et sådant indgreb, men i nogle tilfælde er det måske ikke en gennemførlig mulighed. For eksempel har træning vist sig at forværre muskelsiden af virkningerne af statiner. Forsøgspersoner klager over øget muskelømhed og har forhøjede kreatinkinase-niveauer, og de ønsker heller ikke at tage statiner længere (Kearns et al., 2008; Parker et al., 2012; Sinzinger et al., 2004). På grund af denne begrænsning er der et kritisk behov for at udvikle andre indgreb, der kan forhindre tab af muskelmasse under statinbrug.
Studieoversigt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
Brugen af ernæringsinterventioner har fået stor opmærksomhed og er ved at blive udforsket for deres evne til at øge muskelmasse og/eller dæmpe tab af muskelmasse. Leucin, isoleucin og valin er forgrenede aminosyrer, der er blevet undersøgt grundigt og har vist sig at stimulere muskelanabolisme. Beta-hydroxy-beta-methylbutyrat (HMB), en metabolit af leucin, er blevet foreslået at spille en væsentlig rolle i at bevare muskelmasse i situationer, der favoriserer tab af muskelmasse. Dette menes at ske gennem stabilisering af sarcolemma-integritet, reduceret proteasomaktivitet og ekspression af proteasom 20S-underenheden, hæmning af apoptose og ved aktivering af skeletmuskel-satellitceller. I et katabolisk-induceret myotube og en murin adenocarcinomcellelinje var HMB (50 µM) desuden mere potent til at vende den øgede proteinnedbrydning og nedsatte proteinsyntese sammenlignet med en højere dosis leucin (1 mM). Lignende fund blev rapporteret i en gnaverkræftmodel. Disse data tyder på, at HMB spiller en væsentlig rolle i at forhindre muskelsvind.
At forstå HMBs metaboliske skæbne er afgørende for at udvikle strategier til at øge HMB-koncentrationerne i populationer, der er udsat for muskelsvind. Formålet med denne ansøgning er at bestemme, om et kolesterolsænkende statin ændrer HMB-metabolismen hos raske voksne. Forskerne vil teste hypoteserne om, at med statinadministration påvirkes HMB-metabolisme og urinudskillelse, og at dette vil have en ukendt effekt på produktionen af HMB og responsen på indtagelse af HMB-precursorer som leucin.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Faktiske)
Fase
- Ikke anvendelig
Kontakter og lokationer
Studiesteder
-
-
Texas
-
College Station, Texas, Forenede Stater, 77845-4253
- Texas A&M University CTRAL
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Mand og kvinde, alder ≥ 65 år til 80 år
- BMI >20 men mindre end eller lig med 35
- Tager i øjeblikket en kolesterolsænkende statin
- Stabil kropsvægt (± 5%) i de seneste 3 måneder
- Forsøgspersonen vurderes at være i tilfredsstillende helbred baseret på sygehistorie, fysisk undersøgelse og laboratoriescreeningsevalueringer.
- Evne til at gå, sidde og stå op selvstændigt
- Evne til at ligge i rygliggende eller hævet stilling i op til 8 timer
- Vilje og evne til at overholde protokollen
Eksklusionskriterier:
- Metaboliske sygdomme, herunder diabetes, lever- eller nyresygdom
- Personen har ondartet sygdom eller autoimmun sygdom
- Forsøgspersonen har nedsat leverfunktion
- Personen har haft en betydelig kardiovaskulær hændelse (f. myokardieinfarkt, slagtilfælde) ≤ 6 måneder før screeningsbesøg; eller angivet historie med kongestiv hjertesvigt
- Forsøgspersonen har aktuelt signifikant nedsat leverfunktion efter undersøgelsens PI (mild asymptomatisk fedtlever er acceptabel), eller leverenzymtest er ≥2,5 gange normalgrænsen
- Personen har en kronisk, smitsom infektionssygdom, såsom aktiv tuberkulose, hepatitis B eller C eller HIV
- Forsøgspersonen har kronisk sygdom såsom KOL
- Forsøgspersonen forventes at blive opereret inden for en måned efter screening
- Forsøgspersonen deltager i øjeblikket eller har deltaget i en undersøgelse med en undersøgelsesforbindelse eller enhed inden for 30 dage efter underskrivelsen af det informerede samtykke.
- Tilstedeværelse af akut sygdom eller metabolisk ustabil kronisk sygdom (ikke relateret til den primære sygdom)
- Uvillig til at stoppe med at tage ernæringsmæssige proteintilskud inden for 5 dage efter første studiedag
- Enhver anden tilstand ifølge PI eller sygeplejerske, der ville forstyrre undersøgelsen eller sikkerheden for forsøgspersonen eller påvirke resultaterne
- Tilstedeværelse af feber inden for de sidste 3 dage
- Ubehandlede stofskiftesygdomme, herunder lever- eller nyresygdom, der ikke er relateret til den primære sygdom
- Aktiv afhængighed af alkohol eller stoffer
- Medicin: Brug af stoffer, der vides at påvirke aminosyremetabolismen: antibiotika inden for 3 uger før studiebesøget, aktuel brug af kortikosteroider, væksthormon, testosteron, østrogen, immunsuppressiv, blodfortyndende medicin eller insulin.
- Forsøgspersonen kan ikke afholde sig fra at tage kosttilskud/stoffer, der kan modulere stofskiftet eller vægten efter hovedforskerens eller lægens mening, startende fire uger før tilmelding og i løbet af hele studiet, såsom b-hydroxy-b-methylbutyrat ( HMB) eller produkter, der indeholder HMB
- Overholdelse af en vægttabsdiæt.
- Tager i øjeblikket medicin, der påvirker leverfunktionen
- Person med forhøjede CK/CPK-niveauer i blodet (3-10 gange over normalområdet)
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Andet
- Tildeling: N/A
- Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Andet: Sundt at tage statin
raske forsøgspersoner, der i øjeblikket tager kolesterolsænkende statin
|
Emner vil blive studeret ved 2 lejligheder, hvor begge er identiske.
Den ene vil være efter 7 dage eller mere med kolesterolsænkende statinadministration, og den anden lejlighed vil være efter mindst 4 ugers seponering af kolesterolsænkende statin.
Alle undersøgelsesbesøg inkluderer (men er ikke begrænset til) blodudtagninger, urinopsamling og stabile isotopinfusioner.
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Beta Hydroxymethyl butyrat omsætning
Tidsramme: 0, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240 minutter
|
Måler den hastighed, som Beta Hydroxymethylbutyrat er i blodet
|
0, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240 minutter
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Ketoisocaprinsyreomsætning
Tidsramme: 0, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240 min.
|
Måler den hastighed, som Ketoisocaprinsyre forekommer i blodet
|
0, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240 min.
|
|
Leucinomsætning
Tidsramme: 0, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240 min.
|
Måler den hastighed, som Leucin forekommer i blodet
|
0, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240 min.
|
|
Isoleucinomsætning
Tidsramme: 0, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240 min.
|
Måler den hastighed, som isoleucin forekommer i blodet
|
0, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240 min.
|
|
Ketomethylvalerat omsætning
Tidsramme: 0, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240 min.
|
Måler den hastighed, som Ketomethylvalerat forekommer i blodet
|
0, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240 min.
|
|
Valine omsætning
Tidsramme: 0, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240 min.
|
Måler den hastighed, hvormed Valine optræder i blodet
|
0, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240 min.
|
|
Ketoisovaleratomsætning
Tidsramme: 0, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240 min.
|
Måler den hastighed, som Ketoisovalerat forekommer i blodet
|
0, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240 min.
|
|
Beta Hydroxymethyl butyrat koncentration
Tidsramme: 0, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240 min.
|
Blod Beta Hydroxymethyl butyrat koncentration
|
0, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240 min.
|
|
Ketoisocaprinsyrekoncentration
Tidsramme: 0, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240 min.
|
Koncentration af Ketoisocaprinsyre i blodet
|
0, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240 min.
|
|
Leucin koncentration
Tidsramme: 0, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240 min.
|
Blod Leucin koncentration
|
0, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240 min.
|
|
Isoleucin koncentration
Tidsramme: 0, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240 min.
|
Isoleucinkoncentration i blodet
|
0, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240 min.
|
|
Ketomethylvaleratkoncentration
Tidsramme: 0, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240 min.
|
Koncentration af Ketomethylvalerat i blodet
|
0, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240 min.
|
|
Valin koncentration
Tidsramme: 0, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240 min.
|
Koncentration af valin i blodet
|
0, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240 min.
|
|
Ketoisovaleratkoncentration
Tidsramme: 0, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240 min.
|
Koncentration af Ketoisovalerat i blodet
|
0, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240 min.
|
|
Beta Hydroxymethyl butyrat koncentration
Tidsramme: 0 og 240 min
|
Urin Beta Hydroxymethyl butyrat koncentration
|
0 og 240 min
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Sponsor
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Marielle Engelen, PhD, Texas A&M University
Publikationer og nyttige links
Generelle publikationer
- Smith HJ, Mukerji P, Tisdale MJ. Attenuation of proteasome-induced proteolysis in skeletal muscle by beta-hydroxy-beta-methylbutyrate in cancer-induced muscle loss. Cancer Res. 2005 Jan 1;65(1):277-83.
- Hao Y, Jackson JR, Wang Y, Edens N, Pereira SL, Alway SE. beta-Hydroxy-beta-methylbutyrate reduces myonuclear apoptosis during recovery from hind limb suspension-induced muscle fiber atrophy in aged rats. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2011 Sep;301(3):R701-15. doi: 10.1152/ajpregu.00840.2010. Epub 2011 Jun 22.
- Deutz NE, Pereira SL, Hays NP, Oliver JS, Edens NK, Evans CM, Wolfe RR. Effect of beta-hydroxy-beta-methylbutyrate (HMB) on lean body mass during 10 days of bed rest in older adults. Clin Nutr. 2013 Oct;32(5):704-12. doi: 10.1016/j.clnu.2013.02.011. Epub 2013 Mar 4.
- Stout JR, Smith-Ryan AE, Fukuda DH, Kendall KL, Moon JR, Hoffman JR, Wilson JM, Oliver JS, Mustad VA. Effect of calcium beta-hydroxy-beta-methylbutyrate (CaHMB) with and without resistance training in men and women 65+yrs: a randomized, double-blind pilot trial. Exp Gerontol. 2013 Nov;48(11):1303-10. doi: 10.1016/j.exger.2013.08.007. Epub 2013 Aug 24.
- Ferrando AA, Lane HW, Stuart CA, Davis-Street J, Wolfe RR. Prolonged bed rest decreases skeletal muscle and whole body protein synthesis. Am J Physiol. 1996 Apr;270(4 Pt 1):E627-33. doi: 10.1152/ajpendo.1996.270.4.E627.
- Hanai J, Cao P, Tanksale P, Imamura S, Koshimizu E, Zhao J, Kishi S, Yamashita M, Phillips PS, Sukhatme VP, Lecker SH. The muscle-specific ubiquitin ligase atrogin-1/MAFbx mediates statin-induced muscle toxicity. J Clin Invest. 2007 Dec;117(12):3940-51. doi: 10.1172/JCI32741.
- Creditor MC. Hazards of hospitalization of the elderly. Ann Intern Med. 1993 Feb 1;118(3):219-23. doi: 10.7326/0003-4819-118-3-199302010-00011.
- Pallottini V. 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase modulator: toward age- and sex-personalized medicine. Expert Opin Ther Pat. 2015;25(10):1079-83. doi: 10.1517/13543776.2015.1061996. Epub 2015 Jul 1.
- Thompson PD, Clarkson P, Karas RH. Statin-associated myopathy. JAMA. 2003 Apr 2;289(13):1681-90. doi: 10.1001/jama.289.13.1681.
- Phillips PS, Haas RH, Bannykh S, Hathaway S, Gray NL, Kimura BJ, Vladutiu GD, England JD; Scripps Mercy Clinical Research Center. Statin-associated myopathy with normal creatine kinase levels. Ann Intern Med. 2002 Oct 1;137(7):581-5. doi: 10.7326/0003-4819-137-7-200210010-00009.
- Kaufmann P, Torok M, Zahno A, Waldhauser KM, Brecht K, Krahenbuhl S. Toxicity of statins on rat skeletal muscle mitochondria. Cell Mol Life Sci. 2006 Oct;63(19-20):2415-25. doi: 10.1007/s00018-006-6235-z.
- Kearns AK, Bilbie CL, Clarkson PM, White CM, Sewright KA, O'Fallon KS, Gadarla M, Thompson PD. The creatine kinase response to eccentric exercise with atorvastatin 10 mg or 80 mg. Atherosclerosis. 2008 Sep;200(1):121-5. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2007.12.029. Epub 2008 Feb 7.
- Parker BA, Augeri AL, Capizzi JA, Ballard KD, Troyanos C, Baggish AL, D'Hemecourt PA, Thompson PD. Effect of statins on creatine kinase levels before and after a marathon run. Am J Cardiol. 2012 Jan 15;109(2):282-7. doi: 10.1016/j.amjcard.2011.08.045. Epub 2011 Oct 28.
- Sinzinger H, O'Grady J. Professional athletes suffering from familial hypercholesterolaemia rarely tolerate statin treatment because of muscular problems. Br J Clin Pharmacol. 2004 Apr;57(4):525-8. doi: 10.1111/j.1365-2125.2003.02044.x.
- Stein TP, Schluter MD, Leskiw MJ, Boden G. Attenuation of the protein wasting associated with bed rest by branched-chain amino acids. Nutrition. 1999 Sep;15(9):656-60. doi: 10.1016/s0899-9007(99)00120-3.
- Stein TP, Donaldson MR, Leskiw MJ, Schluter MD, Baggett DW, Boden G. Branched-chain amino acid supplementation during bed rest: effect on recovery. J Appl Physiol (1985). 2003 Apr;94(4):1345-52. doi: 10.1152/japplphysiol.00481.2002. Epub 2002 Dec 6.
- May PE, Barber A, D'Olimpio JT, Hourihane A, Abumrad NN. Reversal of cancer-related wasting using oral supplementation with a combination of beta-hydroxy-beta-methylbutyrate, arginine, and glutamine. Am J Surg. 2002 Apr;183(4):471-9. doi: 10.1016/s0002-9610(02)00823-1.
- Nissen SL, Abumrad NN. Nutritional role of the leucine metabolite β-hydroxy β-methylbutyrate (HMB). The Journal of nutritional biochemistry. 1997;8(6):300-11.
- Alway SE, Pereira SL, Edens NK, Hao Y, Bennett BT. beta-Hydroxy-beta-methylbutyrate (HMB) enhances the proliferation of satellite cells in fast muscles of aged rats during recovery from disuse atrophy. Exp Gerontol. 2013 Sep;48(9):973-84. doi: 10.1016/j.exger.2013.06.005. Epub 2013 Jul 4.
- Mirza KA, Pereira SL, Voss AC, Tisdale MJ. Comparison of the anticatabolic effects of leucine and Ca-beta-hydroxy-beta-methylbutyrate in experimental models of cancer cachexia. Nutrition. 2014 Jul-Aug;30(7-8):807-13. doi: 10.1016/j.nut.2013.11.012. Epub 2013 Dec 4.
- Smith KL, Tisdale MJ. Increased protein degradation and decreased protein synthesis in skeletal muscle during cancer cachexia. Br J Cancer. 1993 Apr;67(4):680-5. doi: 10.1038/bjc.1993.126.
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart (Faktiske)
Primær færdiggørelse (Faktiske)
Studieafslutning (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Anslået)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Anslået)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Andre undersøgelses-id-numre
- 2015-0767
Plan for individuelle deltagerdata (IPD)
Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .