Kolesteroli ja statiini terveillä aikuisilla
Ihmisen HMB:n aineenvaihdunta
Statiinit ovat luokka lääkkeitä, jotka ovat yleisimmin määrättyjä lääkkeitä kehitysmaissa. Statiinit vaikuttavat HMG-CoA-reduktaasientsyymiin estämällä sen muuttumista mevalonaatiksi, kolesterolin synteesin esiasteeksi. Myöhemmin statiineja määrätään potilaille, joilla on suhteellisen korkea veren kolesterolitaso. Statiinien ottaminen ei kuitenkaan tule ilman sivuvaikutuksia. Erityisesti statiinien vaikutuksia lihasten tuhlaukseen on tutkittu laajasti. Tämä sisältää ubikvitiiniproteasomijärjestelmän ylössäätelyn, lihassoluvaurion ja rabdomyolyysin, kohonneen kreatiinikinaasin ja mitokondrioiden toimintahäiriön. Statiinihoidon kielteisten sivuvaikutusten vuoksi lisähoitoja tarvitaan tasapainottamaan lihasten tuhlausta aiheuttavia vaikutuksia.
Lihasmassan menetys on merkittävä huolenaihe, koska se liittyy lihasvoiman ja -voiman heikkenemiseen (Ferrando et al., 1996; Creditor, 1993). Tätä tilaa havaitaan ikääntymisen, sairaustilojen ja pitkien purkamisjaksojen aikana, kuten sairaalahoitoon, ja se voi johtaa vammaisuuteen, lisääntyneeseen kaatumiseen, itsenäisyyden menettämiseen ja kuolleisuuteen. Myöhemmin on kriittinen tarve kehittää interventioita tämän lihasmassan ja -voiman menetyksen estämiseksi. Harjoitus on yksi tällainen interventio, mutta joissakin tapauksissa se ei ehkä ole toteuttamiskelpoinen vaihtoehto. Esimerkiksi harjoittelun on osoitettu pahentavan statiinien vaikutusten lihaspuolta. Koehenkilöt valittavat lisääntyneestä lihasten arkuudesta ja kohonneista kreatiinikinaasitasoista, eivätkä he myöskään halua enää ottaa statiineja (Kearns ym., 2008; Parker et al., 2012; Sinzinger ym., 2004). Tämän rajoituksen vuoksi on kriittinen tarve kehittää muita interventioita, jotka voivat estää lihasmassan menetystä statiinien käytön aikana.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
Ravitsemustoimenpiteiden käyttö on saanut paljon huomiota, ja niitä tutkitaan niiden kyvyn kasvattaa lihasmassaa ja/tai lievittää lihasmassan menetystä. Leusiini, isoleusiini ja valiini ovat haaraketjuisia aminohappoja, joita on tutkittu laajasti ja joiden on osoitettu stimuloivan lihasten anaboliaa. Beeta-hydroksi-beeta-metyylibutyraatilla (HMB), leusiinin metaboliitilla, on ehdotettu olevan merkittävä rooli lihasmassan säilyttämisessä tilanteissa, jotka suosivat lihasmassan menetystä. Tämän uskotaan tapahtuvan stabiloimalla sarkolemman eheyttä, alentuneen proteasomiaktiivisuuden ja proteasomin 20S-alayksikön ilmentymisen, apoptoosin estämisen ja luurankolihassatelliittisolujen aktivoitumisen kautta. Lisäksi katabolisesti indusoidussa myotubessa ja hiiren adenokarsinoomasolulinjassa HMB (50 uM) oli tehokkaampi kumoamaan lisääntynyt proteiinien hajoaminen ja vähentynyt proteiinisynteesi verrattuna suurempaan leusiiniannokseen (1 mM). Samanlaisia löydöksiä raportoitiin jyrsijän syöpämallissa. Nämä tiedot viittaavat siihen, että HMB:llä on merkittävä rooli lihasten häviämisen estämisessä.
HMB:n metabolisen kohtalon ymmärtäminen on ratkaisevan tärkeää kehitettäessä strategioita HMB-pitoisuuksien lisäämiseksi populaatioissa, jotka ovat alttiina lihasten tuhlautumiseen. Tämän hakemuksen tavoitteena on määrittää, muuttaako kolesterolia alentava statiini HMB-aineenvaihduntaa terveillä aikuisilla. Tutkijat testaavat hypoteeseja, joiden mukaan statiinien anto vaikuttaa HMB:n aineenvaihduntaan ja virtsan erittymiseen ja että tällä on tuntematon vaikutus HMB:n tuotantoon ja vasteeseen HMB-prekursoreiden, kuten leusiinin, saantiin.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Ei sovellettavissa
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Texas
-
College Station, Texas, Yhdysvallat, 77845-4253
- Texas A&M University CTRAL
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Mies ja nainen, ikä ≥ 65 v - 80 v
- BMI > 20, mutta pienempi tai yhtä suuri kuin 35
- Tällä hetkellä käytän kolesterolia alentavaa statiinia
- Vakaa ruumiinpaino (± 5 %) viimeisen 3 kuukauden aikana
- Tutkittavan terveydentilan arvioidaan olevan tyydyttävä sairaushistorian, lääkärintarkastuksen ja laboratoriotutkimusten perusteella.
- Kyky kävellä, istua ja seisoa itsenäisesti
- Kyky makaa selällään tai kohotetussa asennossa jopa 8 tuntia
- Halu ja kyky noudattaa protokollaa
Poissulkemiskriteerit:
- Aineenvaihduntataudit, mukaan lukien diabetes, maksan tai munuaisten vajaatoiminta
- Tutkittavalla on pahanlaatuinen sairaus tai autoimmuunisairaus
- Potilaalla on maksan vajaatoiminta
- Tutkittavalla on ollut merkittävä kardiovaskulaarinen tapahtuma (esim. sydäninfarkti, aivohalvaus) ≤ 6 kuukautta ennen seulontakäyntiä; tai todettu sydämen vajaatoimintahistoria
- Tutkittavalla on tällä hetkellä merkittävästi heikentynyt maksan toiminta tutkimuksen PI:n mukaan (lievä oireeton rasvamaksa on hyväksyttävä) tai maksaentsyymitestit ovat ≥ 2,5 kertaa normaalirajaa
- Potilaalla on krooninen, tarttuva tartuntatauti, kuten aktiivinen tuberkuloosi, hepatiitti B tai C tai HIV
- Potilaalla on krooninen sairaus, kuten COPD
- Tutkittavalle odotetaan leikkausta kuukauden kuluessa seulonnasta
- Koehenkilö osallistuu parhaillaan tai on osallistunut tutkimukseen, jossa on tutkittava yhdiste tai laite 30 päivän kuluessa tietoisen suostumuksen allekirjoittamisesta.
- Akuutti sairaus tai metabolisesti epästabiili krooninen sairaus (ei liity ensisijaiseen sairauteen)
- Ei halua lopettaa ravintolisien käyttöä 5 päivän sisällä ensimmäisestä tutkimuspäivästä
- Mikä tahansa muu PI:n tai sairaanhoitajan mukaan tila, joka häiritsisi tutkittavan tutkimuksen tai turvallisuuden tai vaikuttaisi tuloksiin
- Kuume viimeisten 3 päivän aikana
- Hoitamattomat aineenvaihduntasairaudet, mukaan lukien maksa- tai munuaissairaudet, jotka eivät liity ensisijaiseen sairauteen
- Aktiivinen riippuvuus alkoholista tai huumeista
- Lääkitys: Sellaisten aineiden käyttö, joiden tiedetään vaikuttavan aminohappojen aineenvaihduntaan: antibiootit 3 viikon aikana ennen tutkimuskäyntiä, nykyinen kortikosteroidien, kasvuhormonin, testosteronin, estrogeenin, immunosuppressantin, verenohennuslääkkeiden tai insuliinin käyttö.
- Koehenkilö ei voi pidättäytyä ottamasta ravintolissiä/aineita, jotka voivat päätutkijan tai lääkärin mielestä muuttaa aineenvaihduntaa tai painoa, alkaen neljä viikkoa ennen ilmoittautumista ja koko tutkimuksen ajan, kuten b-hydroksi-b-metyylibutyraatti ( HMB) tai HMB:tä sisältäviä tuotteita
- Laihdutusruokavalion noudattaminen.
- Käytät tällä hetkellä kaikkia maksan toimintaan vaikuttavia lääkkeitä
- Kohde, jolla on kohonnut veren CK/CPK-taso (3-10 kertaa normaalin alueen yläpuolella)
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Muut
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Muut: Terveellistä statiinien käyttöä
terveillä koehenkilöillä, jotka käyttävät tällä hetkellä kolesterolia alentavia statiineja
|
Aiheita opiskellaan 2 kertaa, jolloin molemmat ovat identtisiä.
Toinen on vähintään 7 päivää kolesterolia alentavien statiinien annon jälkeen ja toinen kolesterolia alentavan statiinin käytön lopettamisen jälkeen vähintään 4 viikkoa.
Kaikki opintovierailut sisältävät (mutta ei rajoittuen) verinäytteen, virtsan keräämisen ja stabiilien isotooppiinfuusion.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Beta-hydroksimetyylibutyraatin liikevaihto
Aikaikkuna: 0, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240 minuuttia
|
Mittaa beetahydroksimetyylibutyraatin esiintymisnopeuden veressä
|
0, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240 minuuttia
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Ketoisokapriinihapon liikevaihto
Aikaikkuna: 0, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240 min
|
Mittaa ketoisokapriinihapon esiintymisnopeuden veressä
|
0, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240 min
|
|
Leusiinin liikevaihto
Aikaikkuna: 0, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240 min
|
Mittaa leusiinin esiintymisnopeuden veressä
|
0, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240 min
|
|
Isoleusiinin liikevaihto
Aikaikkuna: 0, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240 min
|
Mittaa isoleusiinin esiintymisnopeuden veressä
|
0, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240 min
|
|
Ketometyylivaleraatin liikevaihto
Aikaikkuna: 0, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240 min
|
Mittaa ketometyylivaleraatin esiintymisnopeuden veressä
|
0, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240 min
|
|
Valiinin liikevaihto
Aikaikkuna: 0, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240 min
|
Mittaa valiinin esiintymisnopeuden veressä
|
0, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240 min
|
|
Ketoisovaleraatin liikevaihto
Aikaikkuna: 0, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240 min
|
Mittaa ketoisovaleraatin esiintymisnopeuden veressä
|
0, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240 min
|
|
Beta-hydroksimetyylibutyraattipitoisuus
Aikaikkuna: 0, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240 min
|
Veren beetahydroksimetyylibutyraattipitoisuus
|
0, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240 min
|
|
Ketoisokapriinihappopitoisuus
Aikaikkuna: 0, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240 min
|
Veren ketoisokapriinihappopitoisuus
|
0, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240 min
|
|
Leusiinipitoisuus
Aikaikkuna: 0, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240 min
|
Veren leusiinipitoisuus
|
0, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240 min
|
|
Isoleusiinipitoisuus
Aikaikkuna: 0, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240 min
|
Veren isoleusiinipitoisuus
|
0, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240 min
|
|
Ketometyylivaleraattipitoisuus
Aikaikkuna: 0, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240 min
|
Veren ketometyylivaleraattipitoisuus
|
0, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240 min
|
|
Valiinipitoisuus
Aikaikkuna: 0, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240 min
|
Veren valiinipitoisuus
|
0, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240 min
|
|
Ketoisovaleraattipitoisuus
Aikaikkuna: 0, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240 min
|
Veren ketoisovaleraattipitoisuus
|
0, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240 min
|
|
Beta-hydroksimetyylibutyraattipitoisuus
Aikaikkuna: 0 ja 240 min
|
Virtsan beetahydroksimetyylibutyraattipitoisuus
|
0 ja 240 min
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Päätutkija: Marielle Engelen, PhD, Texas A&M University
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Smith HJ, Mukerji P, Tisdale MJ. Attenuation of proteasome-induced proteolysis in skeletal muscle by beta-hydroxy-beta-methylbutyrate in cancer-induced muscle loss. Cancer Res. 2005 Jan 1;65(1):277-83.
- Hao Y, Jackson JR, Wang Y, Edens N, Pereira SL, Alway SE. beta-Hydroxy-beta-methylbutyrate reduces myonuclear apoptosis during recovery from hind limb suspension-induced muscle fiber atrophy in aged rats. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2011 Sep;301(3):R701-15. doi: 10.1152/ajpregu.00840.2010. Epub 2011 Jun 22.
- Deutz NE, Pereira SL, Hays NP, Oliver JS, Edens NK, Evans CM, Wolfe RR. Effect of beta-hydroxy-beta-methylbutyrate (HMB) on lean body mass during 10 days of bed rest in older adults. Clin Nutr. 2013 Oct;32(5):704-12. doi: 10.1016/j.clnu.2013.02.011. Epub 2013 Mar 4.
- Stout JR, Smith-Ryan AE, Fukuda DH, Kendall KL, Moon JR, Hoffman JR, Wilson JM, Oliver JS, Mustad VA. Effect of calcium beta-hydroxy-beta-methylbutyrate (CaHMB) with and without resistance training in men and women 65+yrs: a randomized, double-blind pilot trial. Exp Gerontol. 2013 Nov;48(11):1303-10. doi: 10.1016/j.exger.2013.08.007. Epub 2013 Aug 24.
- Ferrando AA, Lane HW, Stuart CA, Davis-Street J, Wolfe RR. Prolonged bed rest decreases skeletal muscle and whole body protein synthesis. Am J Physiol. 1996 Apr;270(4 Pt 1):E627-33. doi: 10.1152/ajpendo.1996.270.4.E627.
- Hanai J, Cao P, Tanksale P, Imamura S, Koshimizu E, Zhao J, Kishi S, Yamashita M, Phillips PS, Sukhatme VP, Lecker SH. The muscle-specific ubiquitin ligase atrogin-1/MAFbx mediates statin-induced muscle toxicity. J Clin Invest. 2007 Dec;117(12):3940-51. doi: 10.1172/JCI32741.
- Creditor MC. Hazards of hospitalization of the elderly. Ann Intern Med. 1993 Feb 1;118(3):219-23. doi: 10.7326/0003-4819-118-3-199302010-00011.
- Pallottini V. 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase modulator: toward age- and sex-personalized medicine. Expert Opin Ther Pat. 2015;25(10):1079-83. doi: 10.1517/13543776.2015.1061996. Epub 2015 Jul 1.
- Thompson PD, Clarkson P, Karas RH. Statin-associated myopathy. JAMA. 2003 Apr 2;289(13):1681-90. doi: 10.1001/jama.289.13.1681.
- Phillips PS, Haas RH, Bannykh S, Hathaway S, Gray NL, Kimura BJ, Vladutiu GD, England JD; Scripps Mercy Clinical Research Center. Statin-associated myopathy with normal creatine kinase levels. Ann Intern Med. 2002 Oct 1;137(7):581-5. doi: 10.7326/0003-4819-137-7-200210010-00009.
- Kaufmann P, Torok M, Zahno A, Waldhauser KM, Brecht K, Krahenbuhl S. Toxicity of statins on rat skeletal muscle mitochondria. Cell Mol Life Sci. 2006 Oct;63(19-20):2415-25. doi: 10.1007/s00018-006-6235-z.
- Kearns AK, Bilbie CL, Clarkson PM, White CM, Sewright KA, O'Fallon KS, Gadarla M, Thompson PD. The creatine kinase response to eccentric exercise with atorvastatin 10 mg or 80 mg. Atherosclerosis. 2008 Sep;200(1):121-5. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2007.12.029. Epub 2008 Feb 7.
- Parker BA, Augeri AL, Capizzi JA, Ballard KD, Troyanos C, Baggish AL, D'Hemecourt PA, Thompson PD. Effect of statins on creatine kinase levels before and after a marathon run. Am J Cardiol. 2012 Jan 15;109(2):282-7. doi: 10.1016/j.amjcard.2011.08.045. Epub 2011 Oct 28.
- Sinzinger H, O'Grady J. Professional athletes suffering from familial hypercholesterolaemia rarely tolerate statin treatment because of muscular problems. Br J Clin Pharmacol. 2004 Apr;57(4):525-8. doi: 10.1111/j.1365-2125.2003.02044.x.
- Stein TP, Schluter MD, Leskiw MJ, Boden G. Attenuation of the protein wasting associated with bed rest by branched-chain amino acids. Nutrition. 1999 Sep;15(9):656-60. doi: 10.1016/s0899-9007(99)00120-3.
- Stein TP, Donaldson MR, Leskiw MJ, Schluter MD, Baggett DW, Boden G. Branched-chain amino acid supplementation during bed rest: effect on recovery. J Appl Physiol (1985). 2003 Apr;94(4):1345-52. doi: 10.1152/japplphysiol.00481.2002. Epub 2002 Dec 6.
- May PE, Barber A, D'Olimpio JT, Hourihane A, Abumrad NN. Reversal of cancer-related wasting using oral supplementation with a combination of beta-hydroxy-beta-methylbutyrate, arginine, and glutamine. Am J Surg. 2002 Apr;183(4):471-9. doi: 10.1016/s0002-9610(02)00823-1.
- Nissen SL, Abumrad NN. Nutritional role of the leucine metabolite β-hydroxy β-methylbutyrate (HMB). The Journal of nutritional biochemistry. 1997;8(6):300-11.
- Alway SE, Pereira SL, Edens NK, Hao Y, Bennett BT. beta-Hydroxy-beta-methylbutyrate (HMB) enhances the proliferation of satellite cells in fast muscles of aged rats during recovery from disuse atrophy. Exp Gerontol. 2013 Sep;48(9):973-84. doi: 10.1016/j.exger.2013.06.005. Epub 2013 Jul 4.
- Mirza KA, Pereira SL, Voss AC, Tisdale MJ. Comparison of the anticatabolic effects of leucine and Ca-beta-hydroxy-beta-methylbutyrate in experimental models of cancer cachexia. Nutrition. 2014 Jul-Aug;30(7-8):807-13. doi: 10.1016/j.nut.2013.11.012. Epub 2013 Dec 4.
- Smith KL, Tisdale MJ. Increased protein degradation and decreased protein synthesis in skeletal muscle during cancer cachexia. Br J Cancer. 1993 Apr;67(4):680-5. doi: 10.1038/bjc.1993.126.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvioitu)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Arvioitu)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muut tutkimustunnusnumerot
- 2015-0767
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .