Effekter af nutraceutiske terapier på endotelfunktion, blodpladeaggregation og koronar flowreserve (NUTRENDO)

Hjerte-kar-sygdomme (CVD) er den vigtigste dødsårsag på verdensplan. Primær forebyggelse af hjerte-kar-sygdomme ved at identificere og behandle udsatte individer er fortsat en stor folkesundhedsprioritet. Ifølge retningslinjer er hovedtilgangen en sund livsstil, assisteret af farmakoterapi. Hyperkolesterolæmi betragtes som en af ​​de vigtigste kardiovaskulære risikofaktorer. Kardiovaskulær forebyggelse omfatter en klasse I-indikation for statiner ud over ikke-farmakologisk intervention og forebyggelsesstrategier hos patienter, der anses for at være "højrisiko". I den virkelige verden afbrydes statinbehandlingen dog ofte på grund af bivirkninger. Derudover er statiner ikke indiceret til de forsøgspersoner, der anses for at være 'lavrisiko', hvor kun ikke-farmakologiske interventions- og forebyggelsesstrategier i øjeblikket er ordineret. Sammen med ikke-farmakologiske interventions- og forebyggelsesstrategier inkluderer nyere tilgange til at reducere kolesterolniveauer i blodet i øjeblikket nutraceuticals, som er forbindelser afledt af fødevarer med kolesterolsænkende virkninger. Det er dog fortsat uklart, om nutraceuticals giver andre additive positive effekter end kolesterolsænkende. Især er der bevis for, at Berberine har kardiovaskulære beskyttende virkninger, og at Morus Alba, morbærfrugt, in vitro modulerer blodpladefunktionen ved at hæmme blodpladeaktivering, thromboxandannelse, serotoninsekretion, aggregering og trombedannelse. Endvidere udøver Morus Alba en α-glucosidasehæmmende og antioxidantaktivitet in vitro, som kan reducere postprandial glukosepeak og dermed forbedre HbA1c-koncentrationen. I overensstemmelse hermed udpegede vi en undersøgelse til at evaluere virkningerne af to kommercielt tilgængelige nutraceutiske kombinerede piller [LopiGLIK™, Akademy Pharma, 1 kapsel/dag indeholdende rød gærris 220 mg (mindst 3,3 mg Monacolin K) + Berberine 531,25 mg + Morus Alba 200 mg (mindst 4 mg Deoxynojirimycin) vs. Armolipid Plus®, Meda Pharma, 1 kapsel/dag indeholdende Berberis aristata d.e. 588 mg (svarende til Berberinchlorid 500 mg) + Rød gærris 200 mg (svarende til Monacolin K 3 mg) + Policosanol 10 mg + Folinsyre 0,2 mg + Coenzym Q10 2,0 mg + Astaxanthin 0,5 mg] på lipid- og metabolisk profil aggregering, endotelfunktion og koronar flowreserve (CFR). Til dette formål vil patienter med hyperkolesterolæmi, der ikke har behov for statiner eller statin-intolerante med moderat kardiovaskulær risiko, på dag 0 og på dag 28 efter 4 ugers behandling blive udsat for blodprøvetagning for at evaluere lipid- og metabolisk profil, perifer arteriel tonometri (EndoPAT), blodpladeaggregationstest med lystransmissionsaggregometri (LTA), NO-frigivelse, eNOS-phosphorylering på blodplader. Kun for CFR vil patienter blive yderligere evalueret også efter to timer fra administrationen af ​​den første dosis af nutraceutisk kombineret pille. Patienter vil blive tilfældigt tildelt til at modtage behandling med LopiGLIK™ eller med Armolipid Plus®.

STUDERE DESIGN

Studieprocedure Ved tilmelding til studiet vil alle forsøgspersoner gennemgå en screening for at fastlægge kriterierne for inklusion/ekskludering i undersøgelsen. Berettigede patienter vil modtage et informationsark, der vil give en forhåndsvisning til familien og til den praktiserende læge, og hvis de accepterer at deltage, skal de underskrive et skriftligt informeret samtykke.

De oplysninger, der indsamles for hvert emne, vedrørende egnethed til undersøgelsen, vil blive opbevaret og opbevaret af efterforskerne.

Tilstand Udfald Intervention

Patienter med hyperkolesterolæmi og moderat kardiovaskulær risiko i henhold til gældende retningslinjer fra European Society of Cardiology (ESC) Udstyr: Perifer arteriel tonometri (EndoPAT) Enhed: Blodpladeaggregering med LTA Blodpladeisolering til måling af eNOS-fosforylering Udstyr: koldtrykstest ved hvile-ekkokardiografi og Doppler-test til CFR-evaluering 4 ugers LopiGLIK™-behandling

1 kapsel/dag eller 4 ugers Armolipid Plus®-behandling

1 kapsel/dag

Undersøgelsestype: Interventionel

Studieplan:

• 30 patienter vil blive evalueret på dag 0 (anamnese, kardiovaskulære risikofaktorer, medicin, EndoPAT + CFR + blodprøve (1 gult rør til biokemi + 6 lyseblå rør til blodpladefunktion)
• Patienterne vil blive tilfældigt tildelt behandling i 4 uger med 1 kapsel/dag af LopiGLIK™ indeholdende rød gærris 220 mg + Berberine 531,25 mg + Morus Alba 200 mg eller med 1 kapsel/dag af Armolipid Plus® indeholdende Berberis aristata d.e. 588 mg (svarende til Berberinchlorid 500 mg) + Rød gærris 200 mg (svarende til Monacolin K 3 mg) + Policosanol 10 mg + Folinsyre 0,2 mg + Coenzym Q10 2,0 mg + Astaxanthin 0,5 mg
• Reevaluering på dag 28 af alle test udført på dag 0

Primære resultatmål:

• Effekter på endotelfunktion som evalueret af Reactive Hyperemia Index (RHI)

Sekundære resultatmål:

• Evaluering af behandlingstolerabilitet (som vurderet ved hjælp af et specifikt spørgeskema)
• Årsager til behandlingsophør
• Effekter på lipidprofilen (total kolesterol, LDL-kolesterol, HDL-kolesterol, triglycerider) og metaboliske indekser (glukoseniveauer, insulinplasmaniveauer, insulinfølsomhedsindeks (HOMA-indeks)
• Effekter på blodpladeaggregation som vurderet af LTA
• Effekter på koronar flowreserve (CFR) som evalueret ved echocardiocolorDoppler-visualisering af koronarflow i den distale venstre anterior nedadgående arterie i hvile og efter koldtrykstest (CPT).

STUDIEBEFOLKNING

30 patienter vil blive indskrevet (15 i hver behandlingsgruppe).

METODER

Endotelfunktion Endotelfunktion vil blive vurderet med den flow-medierede dilatationstest (FMD) ved hjælp af digital pulsamplitude ved hjælp af en fingerspids PAT som tidligere beskrevet [Gargiulo P, et al. Int J Cardiol 2013]. Systemet (Itamar Medical Ltd., Cæsarea, Israel) består af en fingersonde til at vurdere digitale lydstyrkeændringer, der ledsager pulsbølger. Alle forsøgspersoner inkluderet i undersøgelsen blev holdt uden rygning, alkohol eller koffein fra natten før evalueringen. Reaktiv hyperæmi blev målt som et PAT-reaktivt hyperæmisk indeks (RHI) beregnet som forholdet mellem den gennemsnitlige amplitude af PAT-signalet over et 1-minutters tidsinterval, der starter 1 min. efter manchettendeflation divideret med den gennemsnitlige amplitude af PAT-signalet af en 3,5 minutters tidsperiode før manchetoppustning (basislinje) og normaliseret til kontrolarmens RHI. Endothelial dysfunktion blev defineret som en RHI <1,68 beregnet ved middelværdien minus 2 standardafvigelser for 20 raske asymptomatiske kontrolpersoner uden forhistorie med kardiovaskulær sygdom og uden større kardiovaskulære risikofaktorer som tidligere beskrevet.

Blodpladefunktion Blodpladeaggregering vil blive målt ved lystransmissionsaggregometri (LTA) ved hjælp af et dobbeltkanal lumi-aggregometer (model 700; Chrono-Log). Blodplader vil blive tilberedt i henhold til en standardprocedure. Kort fortalt vil blodpladerigt plasma (PRP) blive fremstillet ud fra blod, der blev udtaget ved venepunktur i 3,8 % trinatriumcitrat (w/v) Vacutainer-blodopsamlingsrør. PRP opnås ved centrifugering af blod ved 250 g ved 25°C i 15 minutter. Blodpladefattigt plasma (PPP) opnås ved centrifugering af resten af ​​blodet ved 1400 g ved 25°C i 10 minutter.

Blodpladeaggregering vil blive overvåget ved 37°C under konstant omrøring (1200 rpm) og målt som stigningen i lystransmission i 10 minutter med tilsætning af adenosindiphosphat (ADP) 10 μmol/L, kollagen 2 μg/ml og arachidonsyre 1 0,5 millimol (mM) som en proaggregatorisk stimulus. Alle målinger vil blive opnået inden for 2 timer efter prøvetagning, og resultater vil blive rapporteret som procentdel af maksimal aggregering. Nogle eksperimenter vil blive udført med blodplader forbehandlet med insulin (15 mikroIU/ml) i 30 minutter ved 37°C. Efter stimulering centrifugeres 3 ml blodpladesuspension i 15 minutter ved 3000°C, og den opnåede blodpladepellet vil blive brugt til måling af eNOS-phosphorylering og NO-niveauer.

Koronar flow reserve Standard Doppler ekkokardiografi vil blive udført ved hjælp af en Vivid Seven maskine (GE, Horten, Norge) om morgenen efter en natlig faste på 12-14 timer; forsøgspersoner vil blive instrueret i at undgå alle kaffeholdige drikkevarer og medicin, der indeholder teophyllin, og at afholde sig fra rygning og tung træning fra 24 timer før undersøgelsen. Farve-Doppler-visualiseringen af ​​koronar flow i den distale venstre anteriore nedadgående arterie vil blive opnået med en 5 megahertz (MHz) lavt-fokus fase-array transducer. Dopplerprøvevolumen vil blive placeret på farvesignalet fra den venstre forreste nedadgående arterie, og det spektralpulserede dopplersignal vil blive optaget for at se efter det karakteristiske bifasiske flowmønster med en større diastolisk og en mindre systolisk komponent både i hvile og efter koldt tryk test (CPT). Koronare diastoliske peak flow-hastigheder (cm/s) samt hjertefrekvens og BP vil blive målt i hvile og kort efter CPT, svarende til maksimal hyperæmi. CFR vil blive beregnet som forholdet mellem hyperæmiske og hvilende diastoliske tophastigheder. CPT vil blive udført i henhold til en standardiseret protokol, ved at placere forsøgspersonens hånd og distale del af underarmen i en isvandsopslæmning i 3 min. De højeste tre spektrale Doppler-signaler beregnes som gennemsnit for hver parameter. CFR vil blive evalueret ved baseline, 2 timer efter administration af den første nutraceutiske kombinerede pille og efter 28 dages behandling.

Alle billeder vil blive optaget på lokale arkiver og analyseret off-line af to observatører, som vil blive blindet for patienternes kliniske karakteristika.

Prøvestørrelsesberegning Forudsat at standardafvigelsen af ​​forskellene i Endo-PAT-indekser for de 2 testdage ville være 0,5, og at vi ønsker at detektere en sand forskel i middelværdier >0,5 med en parret t-test udført på signifikansniveauet 0,05 , fastslog vi, at en prøve på 30 forsøgspersoner (15 for hver gruppe) ville give 80 % kraft.

Sammensætning og levering af de nutraceutiske behandlinger Kapsler af LopiGLIK™ (indeholdende rød gærris 220 mg + Berberine 531,25 mg + Morus Alba 200 mg) og af Armolipid Plus® (indeholdende Berberis aristata d.e. 588 mg (svarende til Berberinchlorid 500 mg) + Rødgærris 200 mg (svarende til Monacolin K 3 mg) + Policosanol 10 mg + Folinsyre 0,2 mg + Coenzym Q10 2,0 mg + Astaxanthin 0,5 mg) leveres gratis pr. henholdsvis Akademy Pharma og Meda Pharma.

Behandlingsvarighed Alle patienter vil blive behandlet i en periode på 4 uger.

Data Resultaterne af undersøgelsen vil blive kommunikeret til alle deltagere ved undersøgelsens afslutning.