Влияние нутрицевтической терапии на функцию эндотелия, агрегацию тромбоцитов и резерв коронарного кровотока (NUTRENDO)

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются основной причиной смерти во всем мире. Первичная профилактика сердечно-сосудистых заболеваний путем выявления и лечения лиц, входящих в группу риска, остается одним из основных приоритетов общественного здравоохранения. Согласно рекомендациям, основным подходом является здоровый образ жизни, подкрепляемый фармакотерапией. Гиперхолестеринемия считается одним из важнейших факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. Сердечно-сосудистая профилактика включает показания класса I к статинам в дополнение к немедикаментозным вмешательствам и стратегиям профилактики у пациентов, считающихся «высоким риском». Однако в реальном мире лечение статинами часто прекращают из-за побочных эффектов. Кроме того, статины не показаны тем субъектам, которые относятся к группе «низкого риска», которым в настоящее время назначаются только немедикаментозные вмешательства и стратегии профилактики. Наряду с немедикаментозным вмешательством и стратегиями профилактики новые подходы к снижению уровня холестерина в крови в настоящее время включают нутрицевтики, которые представляют собой соединения, полученные из пищевых продуктов, снижающих уровень холестерина. Тем не менее, остается неясным, дают ли нутрицевтики дополнительный положительный эффект, помимо снижения уровня холестерина. В частности, есть доказательства того, что берберин оказывает защитное действие на сердечно-сосудистую систему и что in vitro Morus Alba, плоды тутового дерева, модулируют функцию тромбоцитов, ингибируя активацию тромбоцитов, образование тромбоксана, секрецию серотонина, агрегацию и образование тромбов. Кроме того, Morus Alba проявляет ингибирующую α-глюкозидазу и антиоксидантную активность in vitro, что может снижать постпрандиальный пик глюкозы, тем самым улучшая концентрацию HbA1c. Соответственно, мы назначили исследование для оценки эффектов двух имеющихся в продаже нутрицевтических комбинированных таблеток [ЛопиГЛИК™, Академия Фарма, 1 капсула в день, содержащая 220 мг красного дрожжевого риса (не менее 3,3 мг монаколина К) + берберин 531,25. мг + Morus Alba 200 мг (не менее 4 мг дезоксинойиримицина) по сравнению с Armolipid Plus®, Meda Pharma, 1 капсула/день, содержащая Berberis aristata d.e. 588 мг (эквивалентно 500 мг берберина хлорида) + красный дрожжевой рис 200 мг (эквивалентно 3 мг монаколина К) + поликозанол 10 мг + фолиевая кислота 0,2 мг + коэнзим Q10 2,0 мг + астаксантин 0,5 мг] на липидный и метаболический профиль, тромбоциты агрегации, функции эндотелия и резерва коронарного кровотока (CFR). Для этого у пациентов с гиперхолестеринемией, не нуждающихся в назначении статинов, или с непереносимостью статинов при умеренном сердечно-сосудистом риске в 0-й и 28-й день, через 4 недели терапии, будут выполнять забор крови для оценки липидного и метаболического профиля, тонометрию периферических артерий (EndoPAT), тесты агрегации тромбоцитов с агрегометрией светопропускания (LTA), высвобождение NO, фосфорилирование eNOS на тромбоцитах. Только для CFR пациенты будут дополнительно оценены также через два часа после введения первой дозы нутрицевтической комбинированной таблетки. Пациенты будут случайным образом распределены для получения терапии ЛопиГЛИК™ или Армолипидом Плюс®.

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ

Процедура исследования Для включения в исследование все субъекты проходят скрининг для определения критериев включения/исключения из исследования. Подходящие пациенты получат информационный лист, в котором будет предварительная информация для семьи и врача общей практики, и, если они примут участие, они должны подписать письменное информированное согласие.

Информация, собранная по каждому субъекту в отношении пригодности для исследования, будет храниться исследователями.

Состояние Результаты Вмешательство

Пациенты с гиперхолестеринемией и умеренным сердечно-сосудистым риском в соответствии с текущими рекомендациями Европейского общества кардиологов (ESC) Устройство: Тонометрия периферических артерий (EndoPAT) Устройство: Агрегация тромбоцитов с помощью LTA Изоляция тромбоцитов для измерения фосфорилирования eNOS Устройство: цветная допплеровская эхокардиография в покое и после теста холодового давления для оценки CFR 4 недели терапии LopiGLIK™

1 капсула в день или 4 недели терапии Армолипид Плюс®

1 капсула/день

Тип исследования: интервенционное

Учебный план:

• 30 пациентов будут обследованы в день 0 (анамнез, факторы сердечно-сосудистого риска, лекарства, EndoPAT + CFR + образец крови (1 желтая пробирка для биохимии + 6 голубых пробирок для функции тромбоцитов)
• Пациентам будет случайным образом назначено лечение в течение 4 недель по 1 капсуле/день LopiGLIK™, содержащей красный дрожжевой рис 220 мг + берберин 531,25 мг + Morus Alba 200 мг, или по 1 капсуле/день Армолипида Плюс®, содержащего Berberis aristata d.e. 588 мг (эквивалентно 500 мг хлорида берберина) + Красный дрожжевой рис 200 мг (эквивалентно 3 мг монаколина К) + Поликозанол 10 мг + Фолиевая кислота 0,2 мг + Коэнзим Q10 2,0 мг + Астаксантин 0,5 мг
• Повторная оценка на 28-й день всех тестов, проведенных в 0-й день.

Первичные итоговые показатели:

• Влияние на функцию эндотелия по оценке индекса реактивной гиперемии (RHI)

Вторичные итоговые показатели:

• Оценка переносимости лечения (согласно специальной анкете)
• Причины прекращения лечения
• Влияние на липидный профиль (общий холестерин, холестерин ЛПНП, холестерин ЛПВП, триглицериды) и метаболические показатели (уровень глюкозы, уровень инсулина в плазме, индекс чувствительности к инсулину (индекс HOMA)
• Влияние на агрегацию тромбоцитов по оценке LTA
• Влияние на резерв коронарного кровотока (CFR), оцениваемое с помощью эхокардиоцветной допплеровской визуализации коронарного кровотока в дистальном отделе левой передней нисходящей артерии в покое и после теста холодовым давлением (CPT).

ИССЛЕДОВАНИЕ НАСЕЛЕНИЯ

В исследование будут включены 30 пациентов (по 15 в каждой лечебной группе).

МЕТОДЫ

Эндотелиальная функция Эндотелиальная функция будет оцениваться с помощью теста на дилатацию, опосредованную потоком (FMD), по амплитуде цифрового импульса с использованием PAT на кончике пальца, как описано ранее [Gargiulo P, et al. Int J Cardiol 2013]. Система (Итамар Медикал Лтд., Кесария, Израиль) состоит из пальцевого датчика для оценки изменений цифрового объема, сопровождающих пульсовые волны. Все субъекты, включенные в исследование, не курили, не употребляли алкоголь или кофеин с ночи перед оценкой. Реактивную гиперемию измеряли как индекс реактивной гиперемии ПАТ (ИРГ), рассчитываемый как отношение средней амплитуды сигнала ПАТ за 1-минутный интервал времени, начинающийся через 1 мин после сдувания манжеты, к средней амплитуде сигнала ПАТ 3,5-минутный период времени до надувания манжеты (базовый уровень) и нормализовано относительно RHI контрольной руки. Эндотелиальная дисфункция определялась как RHI <1,68, рассчитанный как среднее значение минус 2 стандартных отклонения для 20 здоровых бессимптомных контрольных лиц без сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе и без основных сердечно-сосудистых факторов риска, как описано ранее.

Функция тромбоцитов Агрегацию тромбоцитов измеряют с помощью светопропускной агрегометрии (LTA) с использованием двухканального люми-агрегометра (модель 700; Chrono-Log). Тромбоциты будут подготовлены в соответствии со стандартной процедурой. Вкратце, богатая тромбоцитами плазма (PRP) будет приготовлена ​​из крови, взятой путем венепункции в пробирки для сбора крови Vacutainer с 3,8% тринатрийцитрата (w/v). PRP получают центрифугированием крови при 250 g при 25°C в течение 15 минут. Бедную тромбоцитами плазму (БТП) получают путем центрифугирования остальной части крови при 1400 g при 25°С в течение 10 минут.

Агрегацию тромбоцитов будут отслеживать при 37°C при постоянном перемешивании (1200 об/мин) и измерять как увеличение пропускания света в течение 10 минут с добавлением аденозиндифосфата (АДФ) 10 мкмоль/л, коллагена 2 мкг/мл и арахидоновой кислоты. 1 0,5 миллимоля (мМ) в качестве проагрегационного стимула. Все измерения будут получены в течение 2 часов после сбора образца, а результаты будут представлены в виде процента максимальной агрегации. Некоторые эксперименты будут проводиться на тромбоцитах, предварительно обработанных инсулином (15 мкМЕ/мл) в течение 30 минут при 37°C. После стимуляции 3 мл суспензии тромбоцитов центрифугируют в течение 15 минут при 3000°С, а полученный осадок тромбоцитов используют для измерения фосфорилирования eNOS и уровней NO.

Резерв коронарного кровотока Стандартная допплеровская эхокардиография будет выполняться с использованием аппарата Vivid Seven (GE, Horten, Норвегия) утром после ночного голодания в течение 12-14 часов; субъекты будут проинструктированы избегать всех напитков, содержащих кофе, и лекарств, содержащих теофиллин, а также воздерживаться от курения и тяжелых физических упражнений за 24 часа до исследования. Цветная допплеровская визуализация коронарного кровотока в дистальном отделе левой передней нисходящей артерии будет получена с помощью датчика с фазированной решеткой с мелкой фокусировкой 5 мегагерц (МГц). Объем доплеровского образца будет помещен на цветовой сигнал левой передней нисходящей артерии, а спектральный импульсный допплеровский сигнал будет записан для поиска характерного двухфазного паттерна кровотока с большим диастолическим и меньшим систолическим компонентом как в покое, так и после холодового давления. тест (КПП). Коронарные диастолические пиковые скорости кровотока (см/с), а также частота сердечных сокращений и АД будут измеряться в покое и вскоре после СРТ, что соответствует максимальной гиперемии. CFR будет рассчитываться как отношение диастолической пиковой скорости в состоянии гиперемии к пиковой скорости в состоянии покоя. КПТ будет проводиться в соответствии со стандартизированным протоколом путем помещения руки субъекта и дистальной части предплечья в суспензию ледяной воды на 3 мин. Три самых высоких спектральных доплеровских сигнала будут усредняться для каждого параметра. CFR будет оцениваться на исходном уровне, через 2 часа после приема первой комбинированной нутрицевтической таблетки и через 28 дней терапии.

Все изображения будут записаны в местные архивы и проанализированы в автономном режиме двумя наблюдателями, которые не будут знать клинических характеристик пациентов.

Расчет размера выборки Предполагая, что стандартное отклонение различий в показателях Endo-PAT за 2 дня тестирования будет равно 0,5 и что мы хотели бы обнаружить истинное различие в средних значениях> 0,5 с помощью парного t-критерия, проведенного при уровне значимости 0,05. мы определили, что выборка из 30 субъектов (по 15 в каждой группе) обеспечит мощность 80%.

Состав и поставка нутрицевтических препаратов Капсулы LopiGLIK™ (содержащие красный дрожжевой рис 220 мг + берберин 531,25 мг + Morus Alba 200 мг) и Армолипид Плюс® (содержащие Berberis aristata d.e. 588 мг (эквивалентно 500 мг берберина хлорида) + красный дрожжевой рис 200 мг (эквивалент монаколина К 3 мг) + поликозанол 10 мг + фолиевая кислота 0,2 мг + коэнзим Q10 2,0 мг + астаксантин 0,5 мг) будут предоставлены бесплатно компанией Академия Фарма и Меда Фарма соответственно.

Продолжительность лечения Всех пациентов будут лечить в течение 4 недель.

Данные Результаты исследования будут сообщены всем участникам в конце исследования.